肿瘤已成为仅次于心脑血管疾病死亡率第二高的疾病, 中药也因其治疗效果强、副作用少、靶点多已成为抗肿瘤主要的替代药物之一, 可在肿瘤治疗的不同阶段均发挥着重要作用。但由于中药溶解度差、渗透性差、消除快、稳定性差、生物利用度低、半衰期短等问题阻碍了其临床应用。为了克服中药抗肿瘤的局限性, 近年来, 纳米技术被用于中医的临床治疗。纳米靶向给药系统通过与中药有效成分在抗肿瘤中的结合, 使得中药纳米靶向给药系统在肿瘤治疗中发挥着越来越重要的作用, 部分中药纳米药物载体已进入临床试验或用于疾病诊断和治疗, 促进了中医药的发展。因此, 本文就纳米靶向递送系统在中药抗肿瘤治疗中的应用进展进行综述。
高尿酸血症是一种常见的代谢性疾病, 与其多种疾病的发生有关。中医文献中并没有高尿酸血症这一病名, 历代医家将其归为“历节”、“痹症”、“痛风”等范畴, 而现代医家将其归为“浊痹”、“膏浊病”等范畴。西药治疗高尿酸血症不仅手段单一, 而且毒副作用较大。相比之下, 中医药以整体观念和辨证论治为基础, 具有一药多效、作用靶点广泛的优势, 在高尿酸血症的治疗中具有很高的研究应用价值。本文综述了近年来中医治疗高尿酸血症的研究进展, 以期为高尿酸血症的临床诊治和研究提供理论参考依据。
特应性皮炎(atopic dermatitis, AD)和银屑病是常见的慢性、复发性、炎症性皮肤病。Th2和Th17细胞介导的细胞免疫分别被认为是AD和银屑病发病机制中必不可少的环节。本维莫德是一种芪类小分子化合物, 自从1965年被发现至今, 已成为国家一类新药, 在临床上用于成人轻中度银屑病的治疗。临床研究表明, 本维莫德对特应性皮炎也有积极的治疗作用。尽管目前对本维莫德作用机制的研究还处于探索阶段, 但是越来越多的证据显示, 本维莫德对皮肤中的芳香烃受体(aryl hydrocarbon receptor, AhR)和核转录因子Nrf2起着重要的调控作用。近年来发现本维莫德调节相关免疫因子的同时, 也广泛参与皮肤微环境中抗氧化途径的激活与皮肤屏障的修复。本文就本维莫德治疗AD和银屑病作用机制的相关研究进展做综述。
本文通过实验和理论方法研究了新穿心莲内酯/β-CD包合物的分子结构和抗增殖作用; 采用微波辅助饱和溶液法制备了新穿心莲内酯/β-CD包合物。通过紫外可见光谱测定了包合物的平衡常数, 通过DTA、IR和分子模拟技术对配合物的结构进行了表征和确证。结果表明: 新穿心莲内酯能够进入β-CD空腔形成包合物, 新穿心莲内酯/β-CD包合物表现出与新穿心莲内酯不同的光谱特征和性质。包合物分子比例是1:1, 新穿心莲内酯分子的五元内酯环从β-CD较宽的边缘被包合在它的空腔中。包合物的平衡常数为489.9918 mol/L。通过包合处理, 新穿心莲内酯的体外抗增殖活性亦显著提高。环糊精类包合是目前医药行业中提高药物生物利用度较成功的做法之一。
本研究对大柴胡汤治疗高脂血症时的潜在作用靶点及相关信号通路进行了探讨，首先在中药系统药理学数据库与分析平台(TCMSP)检索大柴胡汤中柴胡、黄芩、白芍、半夏、枳实、生姜、大枣、大黄8种中药成分, 获得大柴胡汤的活性成分。通过TCMSP数据库查找每味中药的活性成分对应的蛋白靶点。在比较毒物基因组数据库(CTD)、人类孟德尔遗传综合数据库(OMIM)、中医药整合药理学研究平台(TCMIP)检索“高脂血症”英文关键词“hyperlipemia”, 得到高脂血症的疾病靶点。将大柴胡汤药物靶点与高脂血症疾病靶点通过在线网站进行对比分析, 取交集作为大柴胡汤治疗高脂血症的作用靶点。通过拓扑学分析, 根据度值筛选大柴胡汤治疗高脂血症的关键有效成分。将上述分析得到的大柴胡汤治疗高脂血症的基因靶点导入String平台, 识别PPI网络中相互作用的关键模块; 使用cytohubba插件筛选关键模块的关键(Hub)基因。采用在线数据库平台DAVID对包含基因最多、分值最高的关键模块基因进行富集分析。最终得到大柴胡汤的有效成分116个, 靶点294个, 此即为大柴胡汤的药物靶点。在CTD数据库、OMIM数据库及TCMIP平台共得到1349个疾病相关基因靶点。大柴胡汤药物靶点与高脂血症疾病相关靶点进行韦恩图对比取交集后, 得到168个大柴胡汤治疗高脂血症的作用靶点。使用Cytoscape软件MCODE插件共识别出PPI网络中8个关键蛋白模块, 对最关键的第1个关键模块进行分析, 筛选出前15位的Hub基因。GO功能注释显示, BP主要集中于从RNA聚合酶II启动子转录的正调控、凋亡过程的负调控、对药物的反应; CC主要集中于细胞外空间、细胞外区域、小窝; MF主要集中于酶结合、细胞因子活性、蛋白质结合。KEGG通路富集分析主要乙型肝炎信号通路、TNF信号通路、肿瘤相关信号通路、PI3K-AKT信号通路。可以得出, 大柴胡汤可能主要通过调控PI3K-AKT和TNF信号通路以及MMP9、MAPK2等基因的表达, 在治疗高脂血症中发挥作用。
本研究利用网络药理学技术和方法分析淫羊藿治疗性功能障碍的活性组分, 并对潜在的靶点与机制进行整合与分析。利用中药系统药理数据库和分析平台(TCMSP)获取淫羊藿的化学成分及活性成分的作用靶点; 运用OMIM数据库获取与性功能障碍相关的靶点; Cytoscape 3.7.1构建药物-活性成分-靶点基因-疾病网络图; STRING数据库构建靶点蛋白互作网络; WebGestalt数据库对核心靶点基因进行基因本体(GO)及京都基因与基因组百科全书(KEGG)相关通路富集分析。该研究从淫羊藿中筛选得到21种有效成分, 从103个疾病目标中筛选得到67个与之相对应的作用靶点。研究结果初步验证了淫羊藿治疗性功能障碍多成分、多靶点、多途径的作用特点, 为淫羊藿治疗性功能障碍的进一步研究提供参考。
慢性肾脏病(CKD)作为一个公共卫生问题, 发病率高, 死亡率高, 寻找有效控制发展的治疗手段是亟待解决的难题。"肠-肾轴"理论的核心观点认为, 随着CKD的进展, 尿毒症毒素(UTs)逐渐蓄积, 肠道屏障功能受损, 肠道菌群失调; 反过来, 失调的肠道菌群和受损的肠道屏障通过加剧UTs的蓄积和诱导全身炎症反应等途径加重肾脏的损伤。基于此理论指导下的中药灌肠在治疗CKD上取得了一定的进展, 本文结合国内外相关文献对"肠-肾轴"理论和运用中药灌肠联合基础治疗、中药灌肠联合结肠透析和中药灌肠联合口服中药等进行综述, 以期为后续CKD的治疗提供新思路、新靶点。
氧化损伤和神经炎症与许多神经系统疾病相关。近年来, 研究发现中药补骨脂能够改善中枢神经系统损伤。本研究旨在评价两个来自补骨脂的化合物: 补骨脂宁和补骨脂定的神经保护作用, 并揭示其作用机制。实验结果表明, 补骨脂宁和补骨脂定能够抑制过氧化氢(H2O2)诱导的小鼠海马神经原代细胞(HT22)活性氧(ROS)的生成, 抑制脂多糖(LPS)诱导的小鼠神经小胶质细胞(BV2)一氧化氮(NO)的生成。由于补骨脂宁在低剂量即表现出活性, 且在高剂量时未表现出细胞毒, 因此进一步研究其潜在的神经保护作用机制。在H2O2诱导的HT22细胞中, 补骨脂宁显著增加过氧化氢酶(CAT)、超氧化物歧化酶(SOD)活性, 促进谷胱甘肽(GSH)分泌, 抑制线粒体膜电位(MMP)降低。同时上调Nrf2和HO-1蛋白在HT22细胞中的表达。在LPS诱导的BV2细胞中, 补骨脂宁显著抑制炎症因子IL-1β、IL-6和TNF-α的分泌, 并能够特异性抑制NF-κB p65转移入核。分子对接结果显示: 补骨脂宁能够进入Keap 1和NF-κB蛋白的疏水口袋, 结合良好。本研究证实, 补骨脂宁能够改善H2O2诱导的氧化损伤和LPS诱导的神经炎症, 其作用机制可能与Nrf2/HO-1和NF-κB信号通路有关。
本文旨在制备、表征和评价固体分散体对低溶解度和高熔点的白藜芦醇(RES)的能力。采用热熔挤出法(HME)制备缓释固体分散体(SRSD), 使用疏水-亲水聚合物混合物(Eudragit RS和Poloxamer 188)控制RES的释放。使用单因素试验系统研究了配方和工艺参数对制备工艺的影响。接着, 采用Box-Behnken设计(三因素、三水平)对SRSD的制备工艺进行优化。使用差示扫描量热法和 X-射线衍射来确定固体分散体的物理状态, 使用扫描电子显微镜观察其表面特性, 使用傅里叶红外光谱探寻辅料之间的化学相互作用。通过溶出度试验考察其动力学和释药时间。体外研究表明, 制备出的白藜芦醇固体分散体的释放遵循Weibull模型。最终使用热熔挤出技术成功制备了白藜芦醇缓释固体分散物(RESRS P188-SRSD), 其中药物与载体的质量比为1:3, 释放调节剂为P188, 剂量为10%。该制剂稳定性好, 溶出度提高了10倍。
The low solubility of ethyl p-methoxycinnamate (EPMC) inhibits its absorption in the gastrointestinal tract, impairing its pharmacological effect. The solubility of EPMC can be increased by utilizing a carrier in the type of mesoporous silica nanoparticles (MSN). In the present study, we aimed to confine EPMC under the nanoscale of MSN (MSN-EPMC) to increase the water solubility of EPMC. MSN was prepared using sodium silica as a precursor and Tween 80 and Span 80 as templates. Briefly, 500 mg MSN was dispersed into 2% w/v EPMC solution, stirred at 100 r/min for 24 h, and dried at 60 °C. The results showed that the MSN formed had a particle size of 87.1305 nm, a surface area of 68.86 m2/g, a pore diameter of 20.45 nm, and a pore volume of 0.352 cm3/g. EPMC was successfully confined under the nanoscale of MSN. MSN-EPMC had an amorphous structure, a loading capacity of 10.6%, and a loading efficiency of 18.18%. The solubility of MSN-EPMC was increased by 2.63 folds at 30 min compared with EPMC. The amorphous structure of MSN-EPMC was responsible for the enhancement of the water solubility. It could be concluded that the confining of EPMC in MSN had the potential to increase the solubility of a water-soluble isolate of a plant.
黏着斑激酶(FAK)是一种细胞内的酪氨酸激酶, 具有激酶依赖的催化功能和激酶非依赖的支架功能, 这两种功能在癌症的发生、发展、转移等过程中至关重要。目前的激酶抑制剂只能抑制其催化功能, 而蛋白靶向降解嵌合体(PROTACs)可以将FAK蛋白降解来同时阻断两种功能。本研究设计合成了一类以defactinib衍生物化合物12为FAK蛋白的配体, 来那度胺类似物为E3连接酶配体的新型PROTAC, 其结构经核磁共振氢谱(1H NMR)、核磁共振碳谱(13C NMR)和高分辨质谱(HRMS)确证。其中, 优选化合物16b对A549细胞中的FAK蛋白具有较强的降解活性(DC50 = 6.16 ± 1.13 nM), 显著抑制A549细胞的增殖和克隆形成。与defactinib相比, 16b显示出更强的抑制A549细胞迁移和侵袭活性。此外, 研究表明16b通过CRBN介导的泛素蛋白酶体系统将FAK蛋白降解。
胰高血糖素样肽-1受体激动剂(GLP-1RA)是一种新型降糖药物, 因其安全性、降糖效能和代谢优势在2型糖尿病的治疗中得到了广泛认可。其作用机制主要包括促进胰岛素释放、抑制胰高血糖素分泌、增强胰岛细胞功能、抑制食欲、延缓胃排空等。本文综述了不同类型GLP-1RA的临床证据, 这些证据表明GLP-1RA在控制血糖、减重以及心血管和肾脏保护方面都有显著的效果。尽管如此, 已有一些报道显示出GLP-1RA的不良反应, 如胰腺炎和肠梗阻等, 需要引起临床医生的注意。总之, GLP-1RA在2型糖尿病的治疗中具有巨大的潜力, 显示出优秀的心血管和肾脏获益作用
本文通过网络药理学研究复方苦参注射液对防治黑色素瘤的作用机理。运用TCMSP数据库探索复方苦参注射液中苦参和土茯苓的活性成分, 通过Pubchem和SwissTargetPrediction数据库检测苦参和土茯苓的药物靶点, 经GeneCards、OMIM、TTD和CTD数据库检索与黑色素瘤相关的疾病靶点, 并运用Cytoscape 3.9.1建立中药-成分-疾病-靶点网络, 使用String与Cytoscape建立交集靶点蛋白的相互作用网络, 经Cyto-Hubba插件根据MCC算法进行拓扑分析, 筛选关键靶点。最后, 使用Metascape数据库对相关靶点进行GO和KEGG分析。最终在复方苦参注射液中共筛选出60个活性成分, 包括槲皮素、去甲果肉皮素、白军恩等; 与黑色素肿瘤相关的靶点有916个, 包括AKT1、EGFR、ESR1等。此外, 复方苦参注射液的抗黑色素瘤功能包括对磷酸化效应的调节和影响氧化应激反应等生物学过程, 并通过调节癌症通道、内分泌通路、Th17细胞分化通道等信息通路发挥抗肿瘤效果。本研究首次报道了复方苦参注射液治疗黑色素瘤疾病的潜在作用机制, 为后续实验研究提供了思路与依据。
基于网络药理学和分子对接技术, 探讨白芍七物汤(BSQWD)治疗结直肠癌(CRC)的作用机制。利用中药系统药理学数据库及分析平台(TCMSP)筛选中药的有效成分和靶标, 利用Cytoscape软件绘制综合靶标网络图。通过GeneCards、OMIM、PharmGKB、TTD和DrugBank数据库确定了潜在的CRC靶标。利用Cytoscape整合BSQWD的化学成分、靶标和疾病。通过STRING平台行蛋白-蛋白相互作用(PPI)分析。利用R行京都基因与基因组百科全书(KEGG)通路和基因本体(GO)分析, 最后利用AutoDock和SYBYL-X 2.0进行分子对接。结果表明, 7种药材中含有110种化学成分。CRC相关基因共9048个。BSQWD与184个靶基因相关。鉴定到Hub基因, 分别为JUN、HSP90AA1、TP53、AKT1、TNF等。富集了2589个GO项目, 包括2324个生物学过程、67个细胞组分、198个分子功能。KEGG分析得到179条通路。分子对接结果表明, 潜在有效成分cynaropicrin和rivularin与中心基因HSP90AA1和TP53具有良好的结合。本研究表明, BSQWD通过多成分、多靶点、多途径的协同调控实现了抗CRC的机制, 为BSQWD的应用提供了理论和科学依据。
本文分析了全球范围内mRNA疫苗脂质纳米颗粒递送技术的专利申请现状和进展, 深入挖掘该领域的技术发展动态, 分析对比国内外申请人的相关情况, 以期为国内医药领域从事mRNA递送系统研究人员提供参考与启示。
岩白菜素是中药岩白菜的主要生物活性成分和许多植物家族的重要成分或次级代谢产物, 岩白菜素及其衍生物因其独特的生物活性和药理性质引起了人们的极大兴趣。在过去的几十年中, 大量岩白菜素衍生物合成出来并考察其生物活性, 取得了许多积极的结果。这些研究有助于从岩白菜素衍生物中发现和鉴定新的候选药物治疗剂, 了解它们的分子靶点和药理作用机制。本工作总结了岩白菜素半合成衍生物的零散信息及在生物活性修饰方面的最新进展。
抗癫痫药物治疗是控制癫痫的主要方法, 但由于个体间对药物处置的差异性, 患者对目前治疗的反应性并不一致。本研究通过在健康志愿者中进行的临床I期剂量递增试验, 考察了遗传和表观遗传变异是否影响抗癫痫药物氯桂丁胺(3,4-DCPB)的药代动力学表型。采用液相色谱-串联质谱(LC-MS/MS)法测定血浆中3,4-DCPB母药及其主要代谢物M1的浓度。通过基因分型和DNA甲基化水平分析细胞色素P450 2D6 (CYP2D6)、CYP2C9、CYP1A2、CYP2C19、CYP3A5、转运体ABCB1 (C1236T)、核受体AhR、CAR和PXR的单核苷酸多态性(SNPs)。与野生型CYP2D6*1/*1纯合子(广泛代谢型, EMs)相比, 变异等位基因CYP2D6*10携带者(中间代谢型, IMs)中, 代谢产物M1与3,4-DCPB母药的药时曲线下面积(AUC0–t)的比值更低, 血浆半衰期(t1/2)更久, DNA甲基化水平更高。这些数据表明胞嘧啶的丢失(CYP2D6*10, C > T)所诱导的表观基因突变可能解释3,4-DCPB基因型、表观基因型和药代动力学表型在个体差异之间的关系, 为癫痫的个性化治疗提供新的思路。
本研究通过网络药理学的方法预测核心靶点, 再进行分子对接和动物实验来探讨芒柄花黄素的抗良性前列腺增生(BPH)作用。从Swiss ADME数据库筛选有效活性成分并进行药物靶点预测。收集TTD、GeneCards和DrugBank数据库中收录的良性前列腺增生的疾病靶点。将药物靶点与疾病靶点取交集靶点, 使用交集靶点构建PPI网络并进行GO和KEGG富集分析, 利用AutodockVina软件进行分子对接芒柄花黄素的雌激素活性。建立小鼠良性前列腺增生模型, 分为: 对照组、增生组、2.5 mg/kg、5 mg/kg、10 mg/kg、5 mg/kg + fulvestrant (20 mg/kg/week)、10 mg/kg + fulvestrant (20 mg/kg/week)组。HE染色和Masson染色观察病理变化。QPCR检测雌激素受体和细胞周期基因表达量。芒柄花黄素与良性前列腺增生存在35个潜在的蛋白靶点, 核心靶点有ER-α、EGFR、ER-β、CYP19A1、AChE和PPARA。GO和KEGG富集分析表明, 芒柄花黄素的作用靶点主要涉及细胞对雌二醇刺激的反应、雌激素生物合成、类固醇激素受体活性和类固醇结合等过程相关过程, 以及类固醇激素的生物合成和雌激素信号通路。分子对接显示, 与ER-α相比, 芒柄花黄素与ER-β有更好的亲和力。前列腺增生模型小鼠用芒柄花黄素处理后病理学切片结果显示, 芒柄花黄素能明显地抑制小鼠良性前列腺增生, 而雌激素受体抑制剂(氟维司群)显著抑制芒柄花黄素的治疗效果。QPCR结果表明, 芒柄花黄素可以降低ER-β的表达, 并提高前列腺组织的ER-α。同时, 芒柄花黄素处理后, 与细胞周期相关的CDK1、cyclin A2、CDK2和 cyclin B1的表达水平出现下降, 而雌激素受体抑制剂处理后, 这一现象被抑制。综上所述, 网络药理学分析和动物实验结果发现芒柄花黄素通过雌激素受体阻滞细胞周期进程抑制前列腺增生发展。
本研究旨在探讨NF-κB抑制剂吡咯烷二硫代氨基甲酸酯(PDTC)是否可以诱导人肝星状细胞LX-2凋亡, 并分析其潜在药理机制。通过体外培养人肝星状细胞系LX-2细胞, 将实验分为空白对照组和PDTC干预组。将LX-2细胞暴露于PDTC后, 使用CCK8检测法评估LX-2细胞活力; 采用AO/EB双染试剂盒检测PDTC的抗凋亡作用。此外, 分别采用Western blotting法和免疫荧光染色法测定NF-κB、Fas/FasL、凋亡相关蛋白的活性和AIF的细胞定位。PDTC处理12和24小时后, AO/EB双染呈现典型的凋亡变化, 比如细胞体积缩小、细胞核固缩、核碎裂等。PDTC干预浓度在60 μmol/L时可显著提高细胞增殖抑制率, 减少LX-2细胞中的胶原蛋白I、胶原蛋白III和α-SMA的分泌。Western blotting和RT-PCR结果显示, 对照组与PDTC干预组的AIF表达水平无统计学意义, 且各组均未观察到Fas和FasL的表达(P > 0.05)。PDTC还可以促进AIF从线粒体向细胞核的移位, 激活细胞核内的凋亡信号, 并可能参与LX-2细胞的凋亡过程。综上所述, PDTC抗肝纤维化的药理机制可能是促进AIF从线粒体向细胞核移位, 进而激活细胞核内的凋亡信号, 最终诱导LX-2细胞凋亡。同时, 也揭示了Fas/FasL介导的细胞凋亡通路不参与PDTC诱导的LX-2细胞凋亡过程。
2022年, 北京大学药学院天然药物及仿生药物国家重点实验室张强/何冰/代文兵/王学清团队连续在纳米递送研究领域取得重要成果, 目前已在Advanced Materials (IF = 32.086)、Bioactive Materials (IF = 16.874)、Nanoscale Horizons (IF = 11.684)等国际权威学术杂志上发表了一系列研究文章。
骨质疏松症是一种常见的系统性退行性疾病, 对中国的国民健康构成了重大挑战, 尤其会引起骨折等并发症。骨质疏松症的治疗干预主要包括骨吸收抑制剂和骨形成促进剂。许多研究强调了使用不同药物类型的序贯和联合治疗的重要性。这些方法在增加骨密度、降低骨折风险和预防骨质疏松症进展方面显示出显著的疗效。本文旨在整合各种序贯治疗方案, 为临床医生在实践中提供有价值的见解。
肌少症是一种肌肉量减少和(或)肌肉功能下降的疾病, 极大地增加了老年人跌倒、骨折甚至死亡的风险。糖尿病可并发肌少症, 但其病因及机制尚不明确。而且, 2型糖尿病患者使用的抗糖尿病药物, 除了抗糖尿病作用外, 还可以通过不同的机制作用于骨骼肌, 影响蛋白质合成与分解之间的平衡, 从而导致肌少症的发生。本文阐述了抗糖尿病药物对肌少症的潜在作用机制, 并提供了相关的临床研究和数据。
本研究通过网络药理学和分子对接阐明陈皮(Citri Reticulatae Pericarpium, CRP)治疗阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease, AD)的作用机制。首先, 在陈皮中筛选出98个有靶点的化合物和628个相关成分靶点, 在疾病数据库中检索得到2483个AD靶点。随后, 构建CRP-AD交叠靶点图和蛋白互作(PPI)网络图, 对PPI网络图进行拓扑属性分析得到66个与CRP治疗AD密切相关的靶点, 对66个靶点进行GO功能和KEGG通路富集分析, 靶点在多条生物途径富集, 包括松弛素信号通路、钙信号通路、HIF-1信号通路和IL-17信号通路。最后, 对靶点和CRP活性成分进行分子对接验证, CRP的活性成分(黄烷酮、橘皮素、黄酮醇、香芹酚、紫苏醛)与靶点通过氢键连接, 结合能小于0 kg/mol。本研究采用网络药理学和分子对接的方法系统的揭示了陈皮治疗阿尔茨海默病的作用机制, 为以后科研以及临床研究提供理论依据。
固体制剂作为最广泛使用的剂型, 其结构显著影响药物的有效性。因此, 深入研究固体制剂结构是至关重要的。本文采用文献计量学的方法总结了近五年固体制剂和物理结构方面的文献, 并利用CiteSpace软件提供了可视化分析。此外, 在三个不同的水平上探讨了固体制剂结构的影响因素: 原材料、中间体和最终产品。最后, 深入讨论了固体制剂物理结构的各种表征技术, 如扫描电子显微镜、透射电子显微镜、X射线衍射、核磁共振、低场核磁共振、热分析和太赫兹等。本综述强调了固体制剂结构研究的重要意义, 为该领域的进一步研究和发展奠定了基础。这种全面的方法旨在促进固体制剂的理解和进步, 以提高药物的有效性。
随着生活水平的不断提高, 痛风的发病率迅速增加, 并且在年轻人中越来越常见。黄嘌呤氧化酶(Xanthine oxidase, XO)是治疗痛风的关键靶点, 因为抑制XO可以有效减少体内尿酸的产生, 缓解痛风症状。在这项研究中, 通过虚拟筛选确定了三种潜在的XO抑制剂, 并使用表面等离子体共振(Surface plasmon resonance, SPR)进行了验证。在这些抑制剂中, Floxuridine在0.35 μM时表现出最强的结合活性, 而阳性药物别嘌醇的结合活性为0.76 μM。通过分子动力学模拟验证了这些化合物与XO的结合模式。值得注意的是, 这三种化合物都已被批准为上市药物, 安全性得到保证, 表明它们有可能成为有效的XO抑制剂。
近年来流感频发, 针对传统靶点抗流感药物(如扎那米韦和奥司他韦)的耐药病毒大量出现, 迫切需求开发新靶点、新作用机制的抗流感药物。本研究针对流感病毒血凝素(HA)底物结合位点附近的赖氨酸(Lys133和Lys222), 设计了系列具有共价结合潜力的唾液酸类化合物(1a–1h)。活性研究表明该系列化合物对两种流感病毒HA蛋白的结合力较母体化合物唾液酸(SA)有明显提升, 其中化合物1d与阳性化合物2,6-唾液酸乳糖胺(2,6-SLN)持平(KD = 38.2和39.6 μM); 该系列化合物安全无毒(对MDCK细胞CC50 > 1 mM), 其中化合物1d可有效抑制流感病毒在MDCK细胞中的复制。本研究提出了基于流感病毒HA的共价抑制新策略, 深入发掘有望获得新型强效HA抑制剂。
本文研究探讨了人β防御素-3(hBD3)对结肠癌HCT116细胞的增殖、迁移和细胞周期的影响。将真核表达载体(pcDNA3.1-hBD3)转染于人结肠癌HCT116细胞。采用qPCR和Western blot方法检测转染效率。使用Western blot方法检测细胞中β-catenin, E-cadherin, N-cadherin蛋白的分子表达水平; 采用单通道Hoechst染色检测细胞核数量和增殖能力; 流式细胞仪检测细胞周期; 划痕法和Transwell法检测结肠癌HCT116细胞的迁移能力。结果显示, 转染过真核表达载体(pcDNA3.1-hBD3)的结肠癌HCT116细胞, hBD3的mRNA表达和蛋白表达水平显著高于结肠癌HCT116和转染pCMV-Blank的HCT116细胞; 其增殖能力和迁移侵袭能力均受到不同程度的抑制; 细胞周期的G2/M期受到阻滞; HCT116-hBD3细胞中β-catenin和N-cadherin两种蛋白的表达水平均低于HCT116和HCT116-Blank细胞, 而E-cadherin蛋白表达的水平均高于HCT116和HCT116-Blank细胞。本文发现, hBD3或许是通过调控Wnt/β-catenin信号通路来调控结肠癌细胞HCT116的增殖、迁移和细胞周期。
采用Gene Expression Omnibus (GEO)数据集联合机器学习研究急性心肌梗死(acute myocardial infarction, AMI)的差异基因, 并预测具有调控作用的潜在成分及中药。从GEO数据库下载AMI的人类全基因组数据集(GSE66360和GSE61145), 以GSE66360作为测试集, 通过R语言的normalize Between Arrays包进行校正后, 再调用limma包获取差异基因(DEGs), 对DEGs作Gene Ontology (GO)、Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes (KEGG)、Disease Ontology (DO)富集分析; 采用SVM及随机森林树法筛选特征基因, 利用GSE61145数据集对得出的特征基因进行验证; 通过CTD数据库找到AMI特征基因所对应的中药成分, 利用Coremine数据库映射中药成分所对应的中药, 并依据《中药大辞典》、《中华本草》、《中国药典》等对所得中药的频次、四气、五味、归经进行汇总。通过对GSE66360数据集进行分析, 得到317个差异基因, 其中306个上调, 11个下调, GO和KEGG富集分析显示AMI的差异基因主要涉及中性粒细胞介导的炎症和免疫反应、脂代谢异常、脂质和动脉粥样硬化相关通路等, DO富集分析表明差异基因与动脉硬化性心血管疾病、肺部疾患等密切相关。通过SVM及随机森林树法得到6个特征基因: ZFP36、GADD45A、PELI1、METRNL、MMP9、CXCL16。CTD映射到成分97种, Coremine数据库映射到中药824味, 汇总后发现治疗AMI的中药以甘、苦、温为主, 多归于脾、胃、肝经。经汇总后, 调控AMI的特征基因(ZFP36、GADD45A、PELI1、METRNL、MMP9、CXCL16)成分主要有苯并[a]芘, 四氯二苯二氧芑, 对乙酰氨基酚等, 中药有茶树根、郁金、人参等, 其性味为甘、苦、温, 归经多为脾、胃、肝经。
本文基于网络药理学和实验验证探讨黄芪主成分调控铁死亡抗低氧性肺动脉高压的作用机制。利用TCMSP数据库获取黄芪活性成分及其所对应的靶标; 通过GeneCards数据库获取低氧性肺动脉的治疗靶标; 利用Venn在线工具获得黄芪活性成分和低氧性肺动脉高压的共同作用靶点。运用Cytoscape软件构建黄芪活性成分、靶标间相互作用网络关系图, 并使用CytoHubba插件获得核心靶点以及核心子网络。应用DAVID数据库进行基因本体(GO)富集分析和京都基因与基因组百科全书(KEGG)通路富集分析。检索FerrDb数据库, 获得调控铁死亡的基因并进行分析, 最后探析黄芪活性成分、低氧性肺动脉高压、铁死亡三者关系并作出预测, 并结合实验验证。结果显示, 从黄芪中筛选出18种有效活性成分, 其中槲皮素是其关键成分, 预测得到35个黄芪调控铁死亡抗低氧性肺动脉高压的可能作用靶标。进一步通过实验验证发现, 槲皮素可抑制MAPK信号通路激活, 进而抑制Fe2+、脂质过氧化物水平, 升高GPX4表达, 逆转铁死亡。该研究初步利用网络药理学挖掘出了黄芪调控铁死亡抗低氧性肺动脉高压的核心成分及关键信号通路; 并揭示了槲皮素作为黄芪的核心成分能够通过MAPK通路抑制PASMCs铁死亡, 逆转低氧性肺动脉高压。
为了建立一个建模周期短且符合IBS发病机制的模型, 我们将慢性不可预知刺激与化学刺激相结合, 建立一种新的肠易激综合征模型, 并探讨其可行性。以慢性不可预测刺激为单因素模型, 慢性不可预测刺激加冰醋酸刺激为综合因素模型。从体重增长率、基本食物消耗量、蔗糖消耗量、粪便颗粒数、Bristol分值、腹部回撤反射、旷场实验、高架十字迷宫试验、肠道运输时间、HE染色等一系列试验中分析了肠易激综合征模型的症状。结果显示, 与单因素模型和对照组相比, 综合因素组模型中的大鼠体重增加较少、 食物消耗、蔗糖消耗减少、粪便颗粒数增加、Bristol评分和疼痛阈值下降、运动量大大减少。由于综合刺激对大鼠模型有明显的作用, 综合因素组模型更加符合IBS复杂的发病机制, 可用于建立有效的IBS模型。与雌性大鼠相比, 雄性大鼠的造模效果明显。
本研究旨在探讨左西孟旦在治疗围产期心肌病患者中的临床疗效和安全性。选择62例围产期心肌病患者作为研究对象。根据药物使用情况分为实验组(n = 30)及对照组(n = 32), 两组均给予常规治疗。实验组在常规治疗的基础上加用左西孟旦12.5 mg, 每周一次。治疗14天后, 观察两组患者治疗前后cTNI、BNP水平及心脏结构和功能变化。同时观察实验组有无不良反应, 如低血压、室性心律失常、过敏等。结果显示, 与对照组相比, 实验组应用左西孟旦后, PPCM患者左室射血分数明显增高, 左心房内径、左室舒张末内径和肺动脉压力均显著减低(P < 0.05)。血清cTNI和BNP均明显下降(P < 0.01)。1例患者出现一过性低血压。研究表明左西孟旦可以明显改善围产期心肌病患者的心功能, 逆转心脏结构重构, 安全性和耐受性良好。
2015年哌柏西利(Palbociclib)成为首个被FDA批准的CDK4/6选择性小分子酪氨酸激酶抑制剂(TKI)。CDK4/6抑制剂对于晚期HR+/HER2-乳腺癌患者来说, 在阻止肿瘤生长、阻止疾病发展和提高存活率方面显示出显著的效果。本研究通过贝叶斯Meta分析和Markov模型评价哌柏西利联用来曲唑对比多西他赛联用表柔比星一线治疗晚期乳腺癌的有效性和经济性。结果显示, 多西他赛联用表柔比星对比哌柏西利联用来曲唑治疗晚期HR+/HER2-乳腺癌的无进展生存期(progression-free survival, PFS)为HR = 1.8, 95% CI = 0.49~5.68, P < 0.1, 总生存期(Overall Survival, OS)为HR = 1.5, 95% CI = 0.62~5.90, P < 0.1; 哌柏西利联用来曲唑组获得3.55 LYs, 比多西他赛联用表柔比星组增加了0.68 LYs。ICER为91 494元·QALY–1, 低于全国的WTP (161 940元·QALY–1), 敏感性分析结果与基本分析结果基本一致,说明基础分析结果较为稳定。哌柏西利联用来曲唑对比多西他赛联用表柔比星一线治疗晚期乳腺癌疗效更好, 更具有经济性, 值得临床关注。
高尿酸血症(HUA)是由于体内尿酸产生过多或排泄减少而引起的一种代谢性疾病。HUA是慢性肾脏疾病、高血压、心脑血管疾病、糖尿病等的独立危险因素。及时有效的降低尿酸是减少尿酸盐沉积、预防痛风发作、减少肾脏损害及其他伴随疾病发生的关键。治疗HUA可采用四种药理学方法: 减少尿酸盐的生成、增加尿酸盐的排泄、防止尿酸盐的形成和分解尿酸盐。本文综述了国内外治疗HUA的药物及潜在的治疗药物, 为临床治疗和医学研究提供一定的参考。
In this overview, the current knowledge of the constituents of flavonoids isolated from the roots of Sophora flavescens (kushen) is updated. Flavonoids consist of several classes, such as flavanones, flavonols, chalcones, isoflavones, biflavonoids, flavanols, and flavones. The most common compounds are kurarinone (KRN), sophoraflavanone G (SFG), 2?-methoxykurarinone, kuraridine, isoxanthohumol, and formononetin. KRN and SFG are two major flavanones with more vital anticancer properties than other flavonoids. From the literature, the cytotoxic values of KRN and SFG are variable and depend on the type of cancer cells tested. The anticancer activities of these two flavonoids involve different molecular mechanisms. Clinical trials are needed before anticancer drugs from KRN and SFG can be developed.
采用网络药理学方法探讨川皮苷改善代谢综合征的作用机制。首先利用TCMSP、TCMIP、TCMID、ETCM、HERB、NPASS和NPACT等数据库获取川皮苷作用靶点; 在DisGeNET、DrugBank等6个数据库中获取代谢综合征的相关靶点, 筛选出与川皮苷作用靶点的共同部分构建PPI网络, 并利用R语言对交集靶点进行GO和KEGG通路富集分析; 最后对川皮苷和关键疾病靶点进行分子对接验证。结果收集到川皮苷作用靶点105个, 代谢综合征相关靶点1975个。上述靶点取交集, 获得了60个川皮苷改善代谢综合征的潜在靶点。PPI分析发现, 川皮苷改善代谢综合征的关键靶点为TP53、MAPK8、AKT1、GSK3B、HSP90AA1、CTNNB1、JUN、AR、ESR1、CCND1、HRAS、TNF和PPARA。功能富集分析发现, 脂质和动脉粥样硬化通路及糖尿病并发症中的AGE-RAGE信号通路在川皮苷改善代谢综合征过程中发挥重要作用。分子对接结果显示, 川皮苷与上述13个核心基因具有很强的亲和力。综上所述, 推测川皮苷通过脂质和动脉粥样硬化通路及糖尿病并发症中的AGE-RAGE信号通路发挥改善代谢综合征的疗效。
药品中被报道可能出现亚硝胺类杂质是近年来医药领域的新热点问题。目前, 因可能存在亚硝胺杂质而被报道的药品共有5类: 沙坦类、含二甲双胍类、雷尼替丁类、利福平类和酒石酸伐尼克兰片。本文介绍了“亚硝胺类杂质形成的来源和潜在的根本原因”, “原料药和药品中潜在或已发现的亚硝胺杂质”, 以及“对这些杂质建议的可接受摄入限度”, 并总结了目前药品中涉及亚硝胺杂质的情况, 以及FDA和EMA采取的相应控制策略, 以期为中外医药企业以及监管部门提供参考, 对药品中亚硝胺类杂质进行全面的了解。
血脑屏障(BBB)对维持中枢神经系统(CNS)内环境稳态发挥着重要作用。由于BBB的存在, 许多CNS药物难以进入脑组织发挥药效, 严重影响CNS疾病的治疗。基于细胞的体外BBB模型是研究CNS药物递送的重要工具。现已开发利用小鼠、大鼠、牛、猪和人的脑内皮细胞用于建立体外BBB模型。然而, 由于物种的差异, 不同种属来源的体外BBB模型在转运体、受体和紧密连接等蛋白表达上的差异是显著的。本文综述了常用的几种不同种属的体外细胞BBB模型, 为研究者选择BBB模型提供参考。
结直肠癌(Colorectal cancer, CRC)为临床高发的恶性肿瘤。本病由各种综合因素促成, 病因病机复杂, 至今尚未明确。细胞衰老是一种永久性的细胞周期终止状态, 抗肿瘤发生有力的保护机制, 在CRC发生中的发挥着至关重要的作用。CRC是一种发病率很高的恶性肿瘤, 病因复杂且不甚明了。细胞衰老的特点是不可逆的细胞分裂停滞, 它在CRC的发展过程中发挥着至关重要的作用, 是防止肿瘤形成的一种防御机制。目前临床上治疗CRC的方法, 如手术、放疗和化疗, 往往副作用大、费用高, 给患者带来巨大的生理和心理负担。因此, 探究副反应轻且疗效稳定的中医药疗法迫在眉睫。近年来, 大量相关研究表明中药单体及复方能调控癌细胞衰老而发挥抗癌的作用, 为临床上防治CRC提供了新思路。然而, 目前尚缺乏中医药调控细胞衰老防治CRC的系统综述。因此, 本文对近年来靶向调节细胞衰老以治疗CRC的西药化合物、中药单体及复方进行系统总结, 以期为CRC的治疗及药物研发提供新思路。
腹主动脉瘤(AAA)是一种严重的炎症性血管疾病, 其特征是基质金属蛋白酶(MMPs)升高、细胞外基质(ECM)降解和血管炎症反应。近年来的研究表明, 柚皮素(NGN)作为一种生物活性黄酮, 有抑制AAA的作用, 但是较低的水溶性及口服吸收特性限制了NGN抑制AAA的有效性。本研究开发了一种NGN纳米脂质体处方(NGN-NL), 以增强NGN对弹性蛋白酶诱导的小鼠AAA的抑制作用。首先, 我们优化了NGN-NL的处方, 发现磷脂和NGN的比例为9:1时为最佳处方。此外, 我们观察到, 与脂质体处方中的药物及辅料的物理混合物相比, NGN制备成脂质体后具有更强的抑制LPS诱导的巨噬细胞M1极化的作用。在同等剂量下, NGN-NL可比游离NGN展现出更强的抑制巨噬细胞M1极化的作用。此外, 脂质体载体本身也呈现一定程度的抑制M1极化的特性, 可协同增强NGN抑制巨噬细胞M1极化的效果。体内研究表明, 以含有25 mg/kg NGN剂量的NGN-NL对小鼠隔日进行腹腔注射, 与游离NGN在使用两倍剂量(50 mg/kg)下产生的AAA抑制效率相近。具体表现为: 改善腹主动脉直径扩张、保持主动脉结构完整性、减缓弹性蛋白降解、减少巨噬细胞浸润和下调腹主动脉MMP-2和MCP-1的表达。但与NGN-NL相比, 同等剂量(25 mg/kg)的游离NGN并不能有效抑制AAA的发生和发展。综上所述, NGN-NL显著提高了NGN对小鼠AAA的抑制作用, 展现出在其未来在AAA临床治疗中的应用潜力。
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