本研究通过搜集临床应用碳青霉烯类药物引起药物性血小板异常不良反应的文献, 分析碳青霉烯类药物引起药物性血小板异常病例及其临床特点, 为碳青霉烯类药物临床安全用药提供参考。通过检索PubMed、Medline数据库、中国学术期刊全文数据库(CNKI)和维普中文科技期刊数据库, 搜集碳青霉烯类药物亚胺培南和美罗培南致血小板异常的不良反应个例报道, 并对患者基础情况(如性别和年龄)以及基础疾病、合并用药以及预后情况进行统计分析。共搜集到临床应用3例使用亚胺培南和17例使用美罗培南后发生了血小板异常的不良反应病例报道。统计发现20例不良反应中碳青霉烯类药物导致血小板升高的11例, 导致血小板降低的9例。20例患者在停药后4–18天内转归, 不良反应类型均为严重药品不良反应。碳青霉烯药物引起血小板异常的不良反应报道较少, 但后果较严重, 临床应用应特别注意碳青霉烯类药物血液方面的不良反应, 早期及时监测并及时给予对症处理。
特应性皮炎(atopic dermatitis, AD)和银屑病是常见的慢性、复发性、炎症性皮肤病。Th2和Th17细胞介导的细胞免疫分别被认为是AD和银屑病发病机制中必不可少的环节。本维莫德是一种芪类小分子化合物, 自从1965年被发现至今, 已成为国家一类新药, 在临床上用于成人轻中度银屑病的治疗。临床研究表明, 本维莫德对特应性皮炎也有积极的治疗作用。尽管目前对本维莫德作用机制的研究还处于探索阶段, 但是越来越多的证据显示, 本维莫德对皮肤中的芳香烃受体(aryl hydrocarbon receptor, AhR)和核转录因子Nrf2起着重要的调控作用。近年来发现本维莫德调节相关免疫因子的同时, 也广泛参与皮肤微环境中抗氧化途径的激活与皮肤屏障的修复。本文就本维莫德治疗AD和银屑病作用机制的相关研究进展做综述。
肿瘤已成为仅次于心脑血管疾病死亡率第二高的疾病, 中药也因其治疗效果强、副作用少、靶点多已成为抗肿瘤主要的替代药物之一, 可在肿瘤治疗的不同阶段均发挥着重要作用。但由于中药溶解度差、渗透性差、消除快、稳定性差、生物利用度低、半衰期短等问题阻碍了其临床应用。为了克服中药抗肿瘤的局限性, 近年来, 纳米技术被用于中医的临床治疗。纳米靶向给药系统通过与中药有效成分在抗肿瘤中的结合, 使得中药纳米靶向给药系统在肿瘤治疗中发挥着越来越重要的作用, 部分中药纳米药物载体已进入临床试验或用于疾病诊断和治疗, 促进了中医药的发展。因此, 本文就纳米靶向递送系统在中药抗肿瘤治疗中的应用进展进行综述。
肌少症是一种肌肉量减少和(或)肌肉功能下降的疾病, 极大地增加了老年人跌倒、骨折甚至死亡的风险。糖尿病可并发肌少症, 但其病因及机制尚不明确。而且, 2型糖尿病患者使用的抗糖尿病药物, 除了抗糖尿病作用外, 还可以通过不同的机制作用于骨骼肌, 影响蛋白质合成与分解之间的平衡, 从而导致肌少症的发生。本文阐述了抗糖尿病药物对肌少症的潜在作用机制, 并提供了相关的临床研究和数据。
高尿酸血症是一种常见的代谢性疾病, 与其多种疾病的发生有关。中医文献中并没有高尿酸血症这一病名, 历代医家将其归为“历节”、“痹症”、“痛风”等范畴, 而现代医家将其归为“浊痹”、“膏浊病”等范畴。西药治疗高尿酸血症不仅手段单一, 而且毒副作用较大。相比之下, 中医药以整体观念和辨证论治为基础, 具有一药多效、作用靶点广泛的优势, 在高尿酸血症的治疗中具有很高的研究应用价值。本文综述了近年来中医治疗高尿酸血症的研究进展, 以期为高尿酸血症的临床诊治和研究提供理论参考依据。
2019年疫情爆发以来, 新冠病毒(SARS-CoV-2)从原始株依次经历了阿尔法(Alpha, α)、贝塔(Beta, β)、伽马(Gamma, γ)、德尔塔(Delta, δ)和奥密克戎(Omicron, ο)的5次大变异, 其传播力和致病性发生了很大的变化。目前的Omicron变异株传染性变强, 毒力变弱, 几乎不侵害肺部, 重症率和病死率比以前大大下降。SARS-CoV-2已经变异为一种常见的呼吸道病毒, 新冠病毒感染演变为一个常见的呼吸道传染病, 所以口服治疗药物的使用就显得尤为重要。口服小分子抗新冠病毒药不仅可以使轻中症患者不发展成重症, 而且可以减低重症患者的死亡率, 已经成为临床治疗新冠病毒感染的主力军。已有8款新冠口服药批准上市, 其中5款为3CL蛋白酶抑制剂, 分别为奈玛特韦/利托那韦片、先诺特韦/利托那韦片、阿泰特韦/利托那韦片、恩赛特韦片和来瑞特韦片; 另外3款为RNA聚合酶抑制剂, 分别为莫诺拉韦胶囊、阿兹夫定片和氘瑞米德韦片。已上市的口服治疗新冠病毒感染药物主要是3CL蛋白酶抑制剂和RNA聚合酶抑制剂, 临床的药品供应得到了充分的保障。随着感染后群体免疫屏障的建立, 加上口服小分子抗新冠病毒药的使用, 全球的COVID-19疫情对人类社会已经不能构成严重威胁。
固体制剂作为最广泛使用的剂型, 其结构显著影响药物的有效性。因此, 深入研究固体制剂结构是至关重要的。本文采用文献计量学的方法总结了近五年固体制剂和物理结构方面的文献, 并利用CiteSpace软件提供了可视化分析。此外, 在三个不同的水平上探讨了固体制剂结构的影响因素: 原材料、中间体和最终产品。最后, 深入讨论了固体制剂物理结构的各种表征技术, 如扫描电子显微镜、透射电子显微镜、X射线衍射、核磁共振、低场核磁共振、热分析和太赫兹等。本综述强调了固体制剂结构研究的重要意义, 为该领域的进一步研究和发展奠定了基础。这种全面的方法旨在促进固体制剂的理解和进步, 以提高药物的有效性。
胰高血糖素样肽-1受体激动剂(GLP-1RA)是一种新型降糖药物, 因其安全性、降糖效能和代谢优势在2型糖尿病的治疗中得到了广泛认可。其作用机制主要包括促进胰岛素释放、抑制胰高血糖素分泌、增强胰岛细胞功能、抑制食欲、延缓胃排空等。本文综述了不同类型GLP-1RA的临床证据, 这些证据表明GLP-1RA在控制血糖、减重以及心血管和肾脏保护方面都有显著的效果。尽管如此, 已有一些报道显示出GLP-1RA的不良反应, 如胰腺炎和肠梗阻等, 需要引起临床医生的注意。总之, GLP-1RA在2型糖尿病的治疗中具有巨大的潜力, 显示出优秀的心血管和肾脏获益作用
本文基于网络药理学和实验验证探讨黄芪主成分调控铁死亡抗低氧性肺动脉高压的作用机制。利用TCMSP数据库获取黄芪活性成分及其所对应的靶标; 通过GeneCards数据库获取低氧性肺动脉的治疗靶标; 利用Venn在线工具获得黄芪活性成分和低氧性肺动脉高压的共同作用靶点。运用Cytoscape软件构建黄芪活性成分、靶标间相互作用网络关系图, 并使用CytoHubba插件获得核心靶点以及核心子网络。应用DAVID数据库进行基因本体(GO)富集分析和京都基因与基因组百科全书(KEGG)通路富集分析。检索FerrDb数据库, 获得调控铁死亡的基因并进行分析, 最后探析黄芪活性成分、低氧性肺动脉高压、铁死亡三者关系并作出预测, 并结合实验验证。结果显示, 从黄芪中筛选出18种有效活性成分, 其中槲皮素是其关键成分, 预测得到35个黄芪调控铁死亡抗低氧性肺动脉高压的可能作用靶标。进一步通过实验验证发现, 槲皮素可抑制MAPK信号通路激活, 进而抑制Fe2+、脂质过氧化物水平, 升高GPX4表达, 逆转铁死亡。该研究初步利用网络药理学挖掘出了黄芪调控铁死亡抗低氧性肺动脉高压的核心成分及关键信号通路; 并揭示了槲皮素作为黄芪的核心成分能够通过MAPK通路抑制PASMCs铁死亡, 逆转低氧性肺动脉高压。
本文旨在利用网络药理学方法探索连花清瘟-辛夷散对新冠嗅觉损伤主要成分的作用靶点, 并试图揭示其在新冠致嗅觉损伤相关治疗中的作用机制。我们利用TCMSP平台进行口服利用度和类药性筛选获取潜在有效成分; Swiss TargetPrediction平台预测有效成分的作用靶标, 构建药物-成分-作用靶标网络, 再通过GeneCards、OMIM、TTD平台获取新冠嗅觉损伤基因靶点, 将药物靶标和疾病基因相交集获得共同靶点。利用STRING及Cytoscape 3.8.2软件构建靶标-疾病基因PPI网络, 筛选关键靶点和核心基因团簇, 借助Metascape平台对关键靶点进行GO和KEGG富集分析, 并就筛选出来的核心有效成分及其作用靶标映射到通路中, 构建核心有效成分-靶标-通路网络, 最后进行分子对接。结果显示连花清瘟-辛夷散活性成分有4669个潜在靶点, 5609个疾病靶点和17个药物-疾病交叉靶点。GO和KEGG富集分析显示, 连花清瘟-辛夷散治疗新冠嗅觉损伤相关的机制可能是由于相关信号通路的调控作用, 如5-羟色胺能突触和脂肪细胞的脂解调节。分子对接结果表明, 6种活性成分(槲皮素、木犀草素、山奈酚、7-甲氧基-2-甲基异黄酮、汉黄芩素、美迪紫檀素)和2个关键基因(PTGS2、PPARG)具有良好的结合特性。综上我们可以得到结论: 连花清瘟-辛夷散可能通过作用于脂肪细胞中的5-羟色胺能突触和调节脂解通路, 从而实现治疗新冠嗅觉损伤的相关作用。
本研究旨在探讨左西孟旦在治疗围产期心肌病患者中的临床疗效和安全性。选择62例围产期心肌病患者作为研究对象。根据药物使用情况分为实验组(n = 30)及对照组(n = 32), 两组均给予常规治疗。实验组在常规治疗的基础上加用左西孟旦12.5 mg, 每周一次。治疗14天后, 观察两组患者治疗前后cTNI、BNP水平及心脏结构和功能变化。同时观察实验组有无不良反应, 如低血压、室性心律失常、过敏等。结果显示, 与对照组相比, 实验组应用左西孟旦后, PPCM患者左室射血分数明显增高, 左心房内径、左室舒张末内径和肺动脉压力均显著减低(P < 0.05)。血清cTNI和BNP均明显下降(P < 0.01)。1例患者出现一过性低血压。研究表明左西孟旦可以明显改善围产期心肌病患者的心功能, 逆转心脏结构重构, 安全性和耐受性良好。
本研究利用网络药理学技术和方法分析淫羊藿治疗性功能障碍的活性组分, 并对潜在的靶点与机制进行整合与分析。利用中药系统药理数据库和分析平台(TCMSP)获取淫羊藿的化学成分及活性成分的作用靶点; 运用OMIM数据库获取与性功能障碍相关的靶点; Cytoscape 3.7.1构建药物-活性成分-靶点基因-疾病网络图; STRING数据库构建靶点蛋白互作网络; WebGestalt数据库对核心靶点基因进行基因本体(GO)及京都基因与基因组百科全书(KEGG)相关通路富集分析。该研究从淫羊藿中筛选得到21种有效成分, 从103个疾病目标中筛选得到67个与之相对应的作用靶点。研究结果初步验证了淫羊藿治疗性功能障碍多成分、多靶点、多途径的作用特点, 为淫羊藿治疗性功能障碍的进一步研究提供参考。
本文采用德尔菲专家函询法和层次分析法, 建立医院咨询药师核心能力的指标体系, 为药学学科建设提供参考。共纳入19名专家, 均为中级及以上职称。2轮函询专家积极系数均为100%; 专家函询的判断系数为0.895, 熟悉程度为0.842, 权威系数为0.868。三级指标重要性的肯德尔协调系数分别为0.381、0.383和0.320, 专家协调程度经x2检验后, P值均小于0.05, 说明专家咨询的协调程度较好。经过2轮函询形成了以职业素养、理论知识、基本技能、专业技能和专业发展能力为主要框架的咨询药师核心能力指标体系, 包括一级指标5个, 二级指标18个, 三级指标62个。采用德尔菲法和层次分析法构建的医院咨询药师核心能力指标体系具有较高的权威性和科学性, 为咨询药师的规范化培训、综合考评提供了理论依据。
本文通过实验和理论方法研究了新穿心莲内酯/β-CD包合物的分子结构和抗增殖作用; 采用微波辅助饱和溶液法制备了新穿心莲内酯/β-CD包合物。通过紫外可见光谱测定了包合物的平衡常数, 通过DTA、IR和分子模拟技术对配合物的结构进行了表征和确证。结果表明: 新穿心莲内酯能够进入β-CD空腔形成包合物, 新穿心莲内酯/β-CD包合物表现出与新穿心莲内酯不同的光谱特征和性质。包合物分子比例是1:1, 新穿心莲内酯分子的五元内酯环从β-CD较宽的边缘被包合在它的空腔中。包合物的平衡常数为489.9918 mol/L。通过包合处理, 新穿心莲内酯的体外抗增殖活性亦显著提高。环糊精类包合是目前医药行业中提高药物生物利用度较成功的做法之一。
代谢功能障碍相关性脂肪性肝病(MASLD)已成为世界范围内慢性肝病的主要病因, 且发生率逐年增加。如果不进行治疗, MASLD可能会发展为代谢功能障碍在相关的脂肪性肝炎(MASH), 这是一种更严重的疾病, 可不可逆地进展为肝纤维化、肝硬化, 甚至肝细胞癌(HCC)。最近的研究表明胆固醇代谢失调与MASLD的发病机制和严重程度之间存在密切联系。这强调了全面探索MASLD肝脏胆固醇代谢调控机制的迫切需要, 因为这些见解可以揭示新的治疗靶点, 并为早期诊断和有效预防策略铺平道路。青钱柳(Cyclocarya paliurus (Batal.) Iljinskaja)是一种药用和食用植物, 具有多种药理学特性, 包括降血糖、调节血脂和保肝作用。本研究旨在探讨青钱柳提取物(CCE)对甲硫氨酸胆碱缺乏(MCD)诱导的MASLD小鼠模型的降血脂和保肝作用。以辛伐他汀为阳性对照药, 同时给予不同剂量的CCE以评估其治疗潜力。对照组和模型组同时给予0.5%羧甲基纤维素钠(CMC-Na)灌胃, 每日1次, 连续6周。在给药期结束后, 采集血液和肝脏样本进行生化分析、组织病理学评估和基因表达谱分析。结果表明, 青钱柳提取物(CCE)可显著降低大鼠血清中谷草转氨酶(AST)、谷丙转氨酶(ALT)含量, 增加胆碱酯酶(CHE)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)的活性。在肝组织中, CCE可显著降低总胆固醇(Total Cholesterol, TC)和甘油三酯(TG)的水平, 同时增加肝HDL-C的含量。组织学分析显示, CCE处理小鼠的病理性肝损伤显著减轻。分子研究进一步表明, CCE下调了参与胆固醇合成的关键基因和蛋白质的表达, 包括SREBP2、LDLR和HMGCR。同时, 它上调了与胆固醇转运相关的基因和蛋白质的表达, 例如ABCG5和ABCG8。此外, CCE通过提高促炎细胞因子(包括TNF-α和IL-6)的表达水平以及调节氧化应激标志物(如NRF2、KEAP1和NQO1)来缓解炎症。蛋白质表达分析显示IL-6和IL-1β水平降低, 进一步证实了其抗炎作用。综上所述, 青钱柳对MCD诱导的MASLD小鼠表现出明显的肝保护作用。这些保护机制可能与胆固醇转运蛋白ABCG5/8的上调和固醇调节元件结合蛋白2(SREBP2)的调节密切相关。本研究强调了青钱柳作为MASLD的干预措施的治疗潜力, 并强调了其在调节胆固醇代谢和减轻炎症和氧化应激方面的作用。
人参是全世界范围内广受欢迎的滋补品, 经蒸制后补益效果更佳。先前对人参蒸制的研究主要集中在所含的皂苷, 但对其挥发性成分研究较少。本研究建立了顶空进样气相色谱-质谱联用结合非靶标代谢组学方法, 对人参、西洋参和三七在蒸制过程中挥发性成分的变化进行整体性表征。通过优化GC-MS色谱分离条件, 采用HP-5MS弹性石英毛细管柱在38 分钟内实现对人参、西洋参和三七生品及蒸制品(1–10 h)中挥发性成分的表征。从人参、西洋参和三七中分别鉴定出了106、106和105种挥发性成分。多元统计分析可以描述不同蒸制时间介导的人参、西洋参和三七的转化轨迹。最终, 通过基于GC-MS的非靶标代谢组学分析, 发现人参、西洋参和三七蒸制过程中分别有13、16和14种差异成分。值得注意的是, 其中异戊醇、2-正戊基呋喃、正己醛、丁香烯和(?)-马兜铃烯可以区分人参的生品和炮制品; α-蒎烯、2-正戊基呋喃、己酸、2,3-丁二醇和丙酮酸可以区分西洋参生品和炮制品; 莎草烯、糠醛、Δ-杜松烯、羟基丙酮和1-戊醇可以区分三七生品和炮制品。本研究所建立的气相色谱-质谱联用方法可以揭示中药中挥发性成分的变化, 为进一步探讨中药炮制机理提供一种实用的分析工具。
抗癫痫药物治疗是控制癫痫的主要方法, 但由于个体间对药物处置的差异性, 患者对目前治疗的反应性并不一致。本研究通过在健康志愿者中进行的临床I期剂量递增试验, 考察了遗传和表观遗传变异是否影响抗癫痫药物氯桂丁胺(3,4-DCPB)的药代动力学表型。采用液相色谱-串联质谱(LC-MS/MS)法测定血浆中3,4-DCPB母药及其主要代谢物M1的浓度。通过基因分型和DNA甲基化水平分析细胞色素P450 2D6 (CYP2D6)、CYP2C9、CYP1A2、CYP2C19、CYP3A5、转运体ABCB1 (C1236T)、核受体AhR、CAR和PXR的单核苷酸多态性(SNPs)。与野生型CYP2D6*1/*1纯合子(广泛代谢型, EMs)相比, 变异等位基因CYP2D6*10携带者(中间代谢型, IMs)中, 代谢产物M1与3,4-DCPB母药的药时曲线下面积(AUC0–t)的比值更低, 血浆半衰期(t1/2)更久, DNA甲基化水平更高。这些数据表明胞嘧啶的丢失(CYP2D6*10, C > T)所诱导的表观基因突变可能解释3,4-DCPB基因型、表观基因型和药代动力学表型在个体差异之间的关系, 为癫痫的个性化治疗提供新的思路。
氧化损伤和神经炎症与许多神经系统疾病相关。近年来, 研究发现中药补骨脂能够改善中枢神经系统损伤。本研究旨在评价两个来自补骨脂的化合物: 补骨脂宁和补骨脂定的神经保护作用, 并揭示其作用机制。实验结果表明, 补骨脂宁和补骨脂定能够抑制过氧化氢(H2O2)诱导的小鼠海马神经原代细胞(HT22)活性氧(ROS)的生成, 抑制脂多糖(LPS)诱导的小鼠神经小胶质细胞(BV2)一氧化氮(NO)的生成。由于补骨脂宁在低剂量即表现出活性, 且在高剂量时未表现出细胞毒, 因此进一步研究其潜在的神经保护作用机制。在H2O2诱导的HT22细胞中, 补骨脂宁显著增加过氧化氢酶(CAT)、超氧化物歧化酶(SOD)活性, 促进谷胱甘肽(GSH)分泌, 抑制线粒体膜电位(MMP)降低。同时上调Nrf2和HO-1蛋白在HT22细胞中的表达。在LPS诱导的BV2细胞中, 补骨脂宁显著抑制炎症因子IL-1β、IL-6和TNF-α的分泌, 并能够特异性抑制NF-κB p65转移入核。分子对接结果显示: 补骨脂宁能够进入Keap 1和NF-κB蛋白的疏水口袋, 结合良好。本研究证实, 补骨脂宁能够改善H2O2诱导的氧化损伤和LPS诱导的神经炎症, 其作用机制可能与Nrf2/HO-1和NF-κB信号通路有关。
In this overview, the current knowledge of the constituents of flavonoids isolated from the roots of Sophora flavescens (kushen) is updated. Flavonoids consist of several classes, such as flavanones, flavonols, chalcones, isoflavones, biflavonoids, flavanols, and flavones. The most common compounds are kurarinone (KRN), sophoraflavanone G (SFG), 2?-methoxykurarinone, kuraridine, isoxanthohumol, and formononetin. KRN and SFG are two major flavanones with more vital anticancer properties than other flavonoids. From the literature, the cytotoxic values of KRN and SFG are variable and depend on the type of cancer cells tested. The anticancer activities of these two flavonoids involve different molecular mechanisms. Clinical trials are needed before anticancer drugs from KRN and SFG can be developed.
慢性肾脏病(CKD)作为一个公共卫生问题, 发病率高, 死亡率高, 寻找有效控制发展的治疗手段是亟待解决的难题。"肠-肾轴"理论的核心观点认为, 随着CKD的进展, 尿毒症毒素(UTs)逐渐蓄积, 肠道屏障功能受损, 肠道菌群失调; 反过来, 失调的肠道菌群和受损的肠道屏障通过加剧UTs的蓄积和诱导全身炎症反应等途径加重肾脏的损伤。基于此理论指导下的中药灌肠在治疗CKD上取得了一定的进展, 本文结合国内外相关文献对"肠-肾轴"理论和运用中药灌肠联合基础治疗、中药灌肠联合结肠透析和中药灌肠联合口服中药等进行综述, 以期为后续CKD的治疗提供新思路、新靶点。
结直肠癌(Colorectal cancer, CRC)为临床高发的恶性肿瘤。本病由各种综合因素促成, 病因病机复杂, 至今尚未明确。细胞衰老是一种永久性的细胞周期终止状态, 抗肿瘤发生有力的保护机制, 在CRC发生中的发挥着至关重要的作用。CRC是一种发病率很高的恶性肿瘤, 病因复杂且不甚明了。细胞衰老的特点是不可逆的细胞分裂停滞, 它在CRC的发展过程中发挥着至关重要的作用, 是防止肿瘤形成的一种防御机制。目前临床上治疗CRC的方法, 如手术、放疗和化疗, 往往副作用大、费用高, 给患者带来巨大的生理和心理负担。因此, 探究副反应轻且疗效稳定的中医药疗法迫在眉睫。近年来, 大量相关研究表明中药单体及复方能调控癌细胞衰老而发挥抗癌的作用, 为临床上防治CRC提供了新思路。然而, 目前尚缺乏中医药调控细胞衰老防治CRC的系统综述。因此, 本文对近年来靶向调节细胞衰老以治疗CRC的西药化合物、中药单体及复方进行系统总结, 以期为CRC的治疗及药物研发提供新思路。
阿霉素(DOX)广泛用于肿瘤治疗, 但是具有明显毒副作用。临床研究表明白芨可以有效防治化疗药物的毒副作用。多糖作为白芨的主要活性成分, 主要为葡甘聚糖。为了明确提取方法对获取的白芨多糖结构影响, 同时筛选出较强抗DOX心肌毒性的多糖成分, 本研究使用热水提取(WE)、超声波辅助提取(UAE)、酶辅助方法(EAE)、稀酸水提取(ACWE)和稀碱水提取(ALWE)对白芨块茎多糖组分进行了提取, 并在80%和95%的乙醇终浓度下进行醇沉, 得到16种多糖。随后, 使用称重法、苯酚硫酸法、BCA蛋白质测定法、高效凝胶渗透色谱(HPGPC)、柱前衍生高效液相色谱(HPLC)、傅里叶变换红外光谱(FT-IR)和氢核磁共振系统地分析了提取效率、总碳水化合物含量、总蛋白质含量、初步结构特性; 同时利用H9c2 (2-1) DOX损伤模型测定了不同白芨多糖抗DOX心肌细胞毒性能力。结果表明, 不同提取方法可以明显的影响白芨多糖的提取效率、总多糖含量、总蛋白含量、色素含量, 糖链结构和心肌细胞保护活性。其中, 使用WE和UAE提取BsPs的产量较高; WE或UAE、EAE和ACWE与ALWE提取BsPs的相对分子质量(RMW)分布有显著差异; 从WE和UAE获得的主要BsPs的RMW (1.9 × 107–1.7 × 107 Da), 高于从EAE (7.5 × 103–2.8 × 104 Da)和ALWE (5.1 × 104–1.7 × 104 Da); 较小的分子量主要由更高浓度的乙醇沉淀; BsPs由不同摩尔比的Man和Glu组成, 此外部分多糖提取物含有少量Gal或Ara; ACWE的BsPs显示出最大的结构差异, 它缺乏1,4-α-D-Glcp和三螺旋结构。此外, 从WE、UAE和EAE获得的BsPs对大鼠心肌细胞毒性的抗DOX活性高于其他方法。总之, 本研究强调了提取方法对BsPs结构和心肌保护活性的影响, 为探索BsPs结构的多样性和使用特定方法有效提取具有强心肌保护活性多糖提供了基础。
本研究通过网络药理学的方法预测核心靶点, 再进行分子对接和动物实验来探讨芒柄花黄素的抗良性前列腺增生(BPH)作用。从Swiss ADME数据库筛选有效活性成分并进行药物靶点预测。收集TTD、GeneCards和DrugBank数据库中收录的良性前列腺增生的疾病靶点。将药物靶点与疾病靶点取交集靶点, 使用交集靶点构建PPI网络并进行GO和KEGG富集分析, 利用AutodockVina软件进行分子对接芒柄花黄素的雌激素活性。建立小鼠良性前列腺增生模型, 分为: 对照组、增生组、2.5 mg/kg、5 mg/kg、10 mg/kg、5 mg/kg + fulvestrant (20 mg/kg/week)、10 mg/kg + fulvestrant (20 mg/kg/week)组。HE染色和Masson染色观察病理变化。QPCR检测雌激素受体和细胞周期基因表达量。芒柄花黄素与良性前列腺增生存在35个潜在的蛋白靶点, 核心靶点有ER-α、EGFR、ER-β、CYP19A1、AChE和PPARA。GO和KEGG富集分析表明, 芒柄花黄素的作用靶点主要涉及细胞对雌二醇刺激的反应、雌激素生物合成、类固醇激素受体活性和类固醇结合等过程相关过程, 以及类固醇激素的生物合成和雌激素信号通路。分子对接显示, 与ER-α相比, 芒柄花黄素与ER-β有更好的亲和力。前列腺增生模型小鼠用芒柄花黄素处理后病理学切片结果显示, 芒柄花黄素能明显地抑制小鼠良性前列腺增生, 而雌激素受体抑制剂(氟维司群)显著抑制芒柄花黄素的治疗效果。QPCR结果表明, 芒柄花黄素可以降低ER-β的表达, 并提高前列腺组织的ER-α。同时, 芒柄花黄素处理后, 与细胞周期相关的CDK1、cyclin A2、CDK2和 cyclin B1的表达水平出现下降, 而雌激素受体抑制剂处理后, 这一现象被抑制。综上所述, 网络药理学分析和动物实验结果发现芒柄花黄素通过雌激素受体阻滞细胞周期进程抑制前列腺增生发展。
本研究对大柴胡汤治疗高脂血症时的潜在作用靶点及相关信号通路进行了探讨，首先在中药系统药理学数据库与分析平台(TCMSP)检索大柴胡汤中柴胡、黄芩、白芍、半夏、枳实、生姜、大枣、大黄8种中药成分, 获得大柴胡汤的活性成分。通过TCMSP数据库查找每味中药的活性成分对应的蛋白靶点。在比较毒物基因组数据库(CTD)、人类孟德尔遗传综合数据库(OMIM)、中医药整合药理学研究平台(TCMIP)检索“高脂血症”英文关键词“hyperlipemia”, 得到高脂血症的疾病靶点。将大柴胡汤药物靶点与高脂血症疾病靶点通过在线网站进行对比分析, 取交集作为大柴胡汤治疗高脂血症的作用靶点。通过拓扑学分析, 根据度值筛选大柴胡汤治疗高脂血症的关键有效成分。将上述分析得到的大柴胡汤治疗高脂血症的基因靶点导入String平台, 识别PPI网络中相互作用的关键模块; 使用cytohubba插件筛选关键模块的关键(Hub)基因。采用在线数据库平台DAVID对包含基因最多、分值最高的关键模块基因进行富集分析。最终得到大柴胡汤的有效成分116个, 靶点294个, 此即为大柴胡汤的药物靶点。在CTD数据库、OMIM数据库及TCMIP平台共得到1349个疾病相关基因靶点。大柴胡汤药物靶点与高脂血症疾病相关靶点进行韦恩图对比取交集后, 得到168个大柴胡汤治疗高脂血症的作用靶点。使用Cytoscape软件MCODE插件共识别出PPI网络中8个关键蛋白模块, 对最关键的第1个关键模块进行分析, 筛选出前15位的Hub基因。GO功能注释显示, BP主要集中于从RNA聚合酶II启动子转录的正调控、凋亡过程的负调控、对药物的反应; CC主要集中于细胞外空间、细胞外区域、小窝; MF主要集中于酶结合、细胞因子活性、蛋白质结合。KEGG通路富集分析主要乙型肝炎信号通路、TNF信号通路、肿瘤相关信号通路、PI3K-AKT信号通路。可以得出, 大柴胡汤可能主要通过调控PI3K-AKT和TNF信号通路以及MMP9、MAPK2等基因的表达, 在治疗高脂血症中发挥作用。
药品中被报道可能出现亚硝胺类杂质是近年来医药领域的新热点问题。目前, 因可能存在亚硝胺杂质而被报道的药品共有5类: 沙坦类、含二甲双胍类、雷尼替丁类、利福平类和酒石酸伐尼克兰片。本文介绍了“亚硝胺类杂质形成的来源和潜在的根本原因”, “原料药和药品中潜在或已发现的亚硝胺杂质”, 以及“对这些杂质建议的可接受摄入限度”, 并总结了目前药品中涉及亚硝胺杂质的情况, 以及FDA和EMA采取的相应控制策略, 以期为中外医药企业以及监管部门提供参考, 对药品中亚硝胺类杂质进行全面的了解。
黏着斑激酶(FAK)是一种细胞内的酪氨酸激酶, 具有激酶依赖的催化功能和激酶非依赖的支架功能, 这两种功能在癌症的发生、发展、转移等过程中至关重要。目前的激酶抑制剂只能抑制其催化功能, 而蛋白靶向降解嵌合体(PROTACs)可以将FAK蛋白降解来同时阻断两种功能。本研究设计合成了一类以defactinib衍生物化合物12为FAK蛋白的配体, 来那度胺类似物为E3连接酶配体的新型PROTAC, 其结构经核磁共振氢谱(1H NMR)、核磁共振碳谱(13C NMR)和高分辨质谱(HRMS)确证。其中, 优选化合物16b对A549细胞中的FAK蛋白具有较强的降解活性(DC50 = 6.16 ± 1.13 nM), 显著抑制A549细胞的增殖和克隆形成。与defactinib相比, 16b显示出更强的抑制A549细胞迁移和侵袭活性。此外, 研究表明16b通过CRBN介导的泛素蛋白酶体系统将FAK蛋白降解。
糖皮质激素被广泛用于治疗各种免疫和炎症相关疾病, 其在COVID-19治疗中的潜在用途引起了人们的广泛兴趣。本研究探讨了地塞米松和甲基泼尼松龙治疗重症COVID-19的疗效和安全性。本研究招募了94名18岁及以上重症新冠肺炎患者。他们接受静脉注射甲基泼尼松龙(40–80 mg/天)或地塞米松(5–10 mg/天)的治疗, 持续7–10天。本研究的主要目的是评估甲基泼尼松龙和地塞米松对死亡率的影响。此外, 本研究试图比较这些药物对各种参数的影响, 如氧合指数、炎症指数、真菌感染和高血糖, 作为次要终点。结果显示, 两组均无死亡病例, 地塞米松组有1例肺纤维化和烟曲霉感染, 甲基泼尼松龙组有2例曲霉菌感染。尽管缺乏统计学意义(P > 0.05), 甲基泼尼松龙组血氧饱和度改善比地塞米松组快, 中位时间为5天而不是7天。两组间c反应蛋白水平的改善情况, 差异无统计学意义(P > 0.05)。地塞米松与更高的高血糖发生率相关(P < 0.05)。地塞米松和甲基泼尼松龙均显著降低了严重COVID-19患者的死亡率, 血氧饱和度显著改善和炎症标志物显著降低。然而, 甲基泼尼松龙表现出更快的疗效发作和更少的不良反应。
岩白菜素是中药岩白菜的主要生物活性成分和许多植物家族的重要成分或次级代谢产物, 岩白菜素及其衍生物因其独特的生物活性和药理性质引起了人们的极大兴趣。在过去的几十年中, 大量岩白菜素衍生物合成出来并考察其生物活性, 取得了许多积极的结果。这些研究有助于从岩白菜素衍生物中发现和鉴定新的候选药物治疗剂, 了解它们的分子靶点和药理作用机制。本工作总结了岩白菜素半合成衍生物的零散信息及在生物活性修饰方面的最新进展。
腹主动脉瘤(AAA)是一种严重的炎症性血管疾病, 其特征是基质金属蛋白酶(MMPs)升高、细胞外基质(ECM)降解和血管炎症反应。近年来的研究表明, 柚皮素(NGN)作为一种生物活性黄酮, 有抑制AAA的作用, 但是较低的水溶性及口服吸收特性限制了NGN抑制AAA的有效性。本研究开发了一种NGN纳米脂质体处方(NGN-NL), 以增强NGN对弹性蛋白酶诱导的小鼠AAA的抑制作用。首先, 我们优化了NGN-NL的处方, 发现磷脂和NGN的比例为9:1时为最佳处方。此外, 我们观察到, 与脂质体处方中的药物及辅料的物理混合物相比, NGN制备成脂质体后具有更强的抑制LPS诱导的巨噬细胞M1极化的作用。在同等剂量下, NGN-NL可比游离NGN展现出更强的抑制巨噬细胞M1极化的作用。此外, 脂质体载体本身也呈现一定程度的抑制M1极化的特性, 可协同增强NGN抑制巨噬细胞M1极化的效果。体内研究表明, 以含有25 mg/kg NGN剂量的NGN-NL对小鼠隔日进行腹腔注射, 与游离NGN在使用两倍剂量(50 mg/kg)下产生的AAA抑制效率相近。具体表现为: 改善腹主动脉直径扩张、保持主动脉结构完整性、减缓弹性蛋白降解、减少巨噬细胞浸润和下调腹主动脉MMP-2和MCP-1的表达。但与NGN-NL相比, 同等剂量(25 mg/kg)的游离NGN并不能有效抑制AAA的发生和发展。综上所述, NGN-NL显著提高了NGN对小鼠AAA的抑制作用, 展现出在其未来在AAA临床治疗中的应用潜力。
本文通过网络药理学和生物信息学研究蒙药肋柱花抗急性肝损伤作用机制, 为进一步研究肋柱花治疗急性肝损伤等代谢性疾病提供参考。应用肋柱花抗D-GLa诱导的急性肝损伤模型大鼠, 分析血清转氨酶和酶联免疫吸附法变化。采用TCMSP数据库及文献检索收集肋柱花化学成分及其对应的靶点, 应用GeneCards和DisGeNET疾病数据库获取急性肝损伤(ALI)靶点, 将肋柱花活性成分靶点与ALI靶点交集, 所得到的靶点为肋柱花抗急性肝损伤ALI的靶点。利用Metascape数据库对共有靶点进行GO功能及KEGG通路富集分析, 使用Cytoscape软件构建相关网络图, 筛选主要核心成分及关键靶点进行分子对接验证。并用蛋白免疫印迹法(Western Blot)进一步检测大鼠肝脏中转录激活因子3(STAT3)、AKT1、CASP3的表达情况。血清转氨酶和酶联免疫结果显示肋柱花对D-GLaN诱导的大鼠肝损伤有不同程度的保护作用和抗炎作用。网络药理学筛选共得到肋柱花的10个活性成分及289个对应的靶点, 急性肝损伤靶点843个, 二者共同靶点89个, GO富集和KEGG Pathway分析发现共同靶点主要为癌症通路、PI3K-Akt信号通路、Ras信号通路、HIF-1信号通路、TNF-α信号通路、Toll样受体信号通路、MAPK信号通路、VEGF信号通路、p53信号通路、NF-κB信号通路等。分子对接结果显示, 獐牙菜苦苷、木犀草素、山奈酚等核心成分能与EGFR、SRC、AKT1、STAT3、CASP3等靶点良好对接。蛋白免疫印迹结果显示, 与正常对照组对比, 模型组大鼠肝组织中的AKT1、STAT3和CASP3蛋白表达明显增加, 具有统计学意义(P < 0.05)。与模型组对比, 阳性组和肋柱花低、中、高剂量组肝组织中的AKT1、STAT3蛋白表达降低, 具有统计学意义(P < 0.05)。与模型组对比, 肋柱花中、高剂量组肝组织中的CASP3蛋白表达明显降低, 肋柱花低剂量组肝组织中CASP3蛋白表达未见明显差异(P > 0.05)。肋柱花是潜在治疗ALI的蒙药, 通过多靶点、多途径干涉ALI的进展, 其发挥治疗作用的机制可能与干预(STAT3)、AKT1、CASP3等靶点蛋白的表达及调控癌症信号通路、PI3K-Akt信号通路、TNF-α等信号通路进而抑制急性肝损伤和炎症反应有关。
氧化应激是机体活性氧产生与抗氧化之间的失衡, 参与临床诸多疾病的发生及进展过程。Nrf2是机体中和细胞内活性氧产生和恢复氧化还原平衡的主要调节因子, 对机体产生广泛的调控作用。Nrf2通过调控睾丸微环境改善间质细胞、支持细胞、生精细胞等氧化损伤, 影响睾酮合成, 保护男性生殖健康, 对男性迟发性性腺功能减退症和男性不育症的发病具有重要调控作用。此外, Nrf2还参与良性前列腺增生、前列腺癌、前列腺炎、勃起功能障碍、精索静脉曲张等诸多男性疾病的发生。Nrf2有望成为男性疾病预防与治疗的重要靶点之一, 具有广阔的临床应用前景。
血脑屏障(BBB)对维持中枢神经系统(CNS)内环境稳态发挥着重要作用。由于BBB的存在, 许多CNS药物难以进入脑组织发挥药效, 严重影响CNS疾病的治疗。基于细胞的体外BBB模型是研究CNS药物递送的重要工具。现已开发利用小鼠、大鼠、牛、猪和人的脑内皮细胞用于建立体外BBB模型。然而, 由于物种的差异, 不同种属来源的体外BBB模型在转运体、受体和紧密连接等蛋白表达上的差异是显著的。本文综述了常用的几种不同种属的体外细胞BBB模型, 为研究者选择BBB模型提供参考。
本文旨在制备、表征和评价固体分散体对低溶解度和高熔点的白藜芦醇(RES)的能力。采用热熔挤出法(HME)制备缓释固体分散体(SRSD), 使用疏水-亲水聚合物混合物(Eudragit RS和Poloxamer 188)控制RES的释放。使用单因素试验系统研究了配方和工艺参数对制备工艺的影响。接着, 采用Box-Behnken设计(三因素、三水平)对SRSD的制备工艺进行优化。使用差示扫描量热法和 X-射线衍射来确定固体分散体的物理状态, 使用扫描电子显微镜观察其表面特性, 使用傅里叶红外光谱探寻辅料之间的化学相互作用。通过溶出度试验考察其动力学和释药时间。体外研究表明, 制备出的白藜芦醇固体分散体的释放遵循Weibull模型。最终使用热熔挤出技术成功制备了白藜芦醇缓释固体分散物(RESRS P188-SRSD), 其中药物与载体的质量比为1:3, 释放调节剂为P188, 剂量为10%。该制剂稳定性好, 溶出度提高了10倍。
本文基于"特洛伊木马"策略设计合成了两种具有不同连接臂的噁唑烷酮-地拉罗司偶联物, 并进行了抗菌活性评价。与地拉罗司相同, 两种偶联物均可与Fe3+结合。然而, 其对所测试的菌株(包括金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、鲍曼不动杆菌和铜绿假单胞菌)均无活性。结果表明, 合成的铁螯合剂地拉罗司可能不适合作为细菌转运抗生素的铁离子载体, 或者合成的偶联物的连接臂不能在细菌细胞质中水解释放噁唑烷酮, 噁唑烷酮-地拉罗司偶联物的设计与合成还需要进一步探索。
2015年哌柏西利(Palbociclib)成为首个被FDA批准的CDK4/6选择性小分子酪氨酸激酶抑制剂(TKI)。CDK4/6抑制剂对于晚期HR+/HER2-乳腺癌患者来说, 在阻止肿瘤生长、阻止疾病发展和提高存活率方面显示出显著的效果。本研究通过贝叶斯Meta分析和Markov模型评价哌柏西利联用来曲唑对比多西他赛联用表柔比星一线治疗晚期乳腺癌的有效性和经济性。结果显示, 多西他赛联用表柔比星对比哌柏西利联用来曲唑治疗晚期HR+/HER2-乳腺癌的无进展生存期(progression-free survival, PFS)为HR = 1.8, 95% CI = 0.49~5.68, P < 0.1, 总生存期(Overall Survival, OS)为HR = 1.5, 95% CI = 0.62~5.90, P < 0.1; 哌柏西利联用来曲唑组获得3.55 LYs, 比多西他赛联用表柔比星组增加了0.68 LYs。ICER为91 494元·QALY–1, 低于全国的WTP (161 940元·QALY–1), 敏感性分析结果与基本分析结果基本一致,说明基础分析结果较为稳定。哌柏西利联用来曲唑对比多西他赛联用表柔比星一线治疗晚期乳腺癌疗效更好, 更具有经济性, 值得临床关注。
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