Genipin and geniposide are iridoids from the fruits of Gardenia jasminoides. Both compounds have a methyl acetate (-COOCH3) group at C4 and a hydroxyl (-OH) group at C10. As an iridoid glucoside with a glucose moiety at C1, geniposide is also known as genipin-1-O-β-D-glucoside. Without the glucose moiety, genipin is an iridoid and the aglycone of geniposide. The -OH group at C1 of genipin is responsible for its cytotoxic effects. Geniposide without the -OH group at C1 lacks the cytotoxic effects. There are more publications on the anti-cancer properties of genipin than geniposide. Studies have reported the potentiation of genipin when used in combination with anti-cancer drugs. The anti-cancer properties of geniposide have been investigated using human intestinal microflora that hydrolyzes geniposide to genipin. Both genipin and geniposide exert anti-proliferative and apoptotic activities via different molecular targets and pathways. Other pharmacological properties of genipin and geniposide include antidepressant, antidiabetic, anti-inflammatory, anti-obesity, anti-thrombotic, hepatoprotective, and neuroprotective activities. Future research on genipin and geniposide is suggested.
王氏保赤丸是一个具有180多年应用历史的中药复方。本研究利用大鼠给药模型, 对王氏保赤丸的临床前安全性进行了研究。在28天的给药实验期间, 对SD大鼠进行每日1次的灌胃给药, 对高、中、低剂量组而言, 给药剂量分别为60 mg/kg/day、600 mg/kg/day和1500 mg /kg/day。给药结束后, 进行15天的恢复期观察。以枸橼酸莫沙必利为参照药物, 给药剂量为37.5 mg/kg/day, 与王氏保赤丸的高剂量组保持一致。各剂量组在临床观察、摄食量、体重、脏器系数、血液生化、组织病理学等方面均未见不良反应, 并且也未见肠黑变现象的发生。在血液学实验中, 发现王氏保赤丸高剂量组的某些大鼠的血常规指标出现异常变化, 但在恢复期后基本回归正常, 这种可逆性的影响可能源于受损的大鼠肠道屏障。同时, 我们在枸橼酸莫沙必利给药组中也观察到了这一现象。除常规的组织病理学检测外, 我们还利用高通量基因测序技术进行了研究, 也未发现对细胞通路明显的毒性作用。综上所述, 实验动物在28天的给药期内, 对王氏保赤丸具有良好的耐受性。
基于网络药理学和分子对接技术, 探讨白芍七物汤(BSQWD)治疗结直肠癌(CRC)的作用机制。利用中药系统药理学数据库及分析平台(TCMSP)筛选中药的有效成分和靶标, 利用Cytoscape软件绘制综合靶标网络图。通过GeneCards、OMIM、PharmGKB、TTD和DrugBank数据库确定了潜在的CRC靶标。利用Cytoscape整合BSQWD的化学成分、靶标和疾病。通过STRING平台行蛋白-蛋白相互作用(PPI)分析。利用R行京都基因与基因组百科全书(KEGG)通路和基因本体(GO)分析, 最后利用AutoDock和SYBYL-X 2.0进行分子对接。结果表明, 7种药材中含有110种化学成分。CRC相关基因共9048个。BSQWD与184个靶基因相关。鉴定到Hub基因, 分别为JUN、HSP90AA1、TP53、AKT1、TNF等。富集了2589个GO项目, 包括2324个生物学过程、67个细胞组分、198个分子功能。KEGG分析得到179条通路。分子对接结果表明, 潜在有效成分cynaropicrin和rivularin与中心基因HSP90AA1和TP53具有良好的结合。本研究表明, BSQWD通过多成分、多靶点、多途径的协同调控实现了抗CRC的机制, 为BSQWD的应用提供了理论和科学依据。
特应性皮炎(atopic dermatitis, AD)和银屑病是常见的慢性、复发性、炎症性皮肤病。Th2和Th17细胞介导的细胞免疫分别被认为是AD和银屑病发病机制中必不可少的环节。本维莫德是一种芪类小分子化合物, 自从1965年被发现至今, 已成为国家一类新药, 在临床上用于成人轻中度银屑病的治疗。临床研究表明, 本维莫德对特应性皮炎也有积极的治疗作用。尽管目前对本维莫德作用机制的研究还处于探索阶段, 但是越来越多的证据显示, 本维莫德对皮肤中的芳香烃受体(aryl hydrocarbon receptor, AhR)和核转录因子Nrf2起着重要的调控作用。近年来发现本维莫德调节相关免疫因子的同时, 也广泛参与皮肤微环境中抗氧化途径的激活与皮肤屏障的修复。本文就本维莫德治疗AD和银屑病作用机制的相关研究进展做综述。
肿瘤已成为仅次于心脑血管疾病死亡率第二高的疾病, 中药也因其治疗效果强、副作用少、靶点多已成为抗肿瘤主要的替代药物之一, 可在肿瘤治疗的不同阶段均发挥着重要作用。但由于中药溶解度差、渗透性差、消除快、稳定性差、生物利用度低、半衰期短等问题阻碍了其临床应用。为了克服中药抗肿瘤的局限性, 近年来, 纳米技术被用于中医的临床治疗。纳米靶向给药系统通过与中药有效成分在抗肿瘤中的结合, 使得中药纳米靶向给药系统在肿瘤治疗中发挥着越来越重要的作用, 部分中药纳米药物载体已进入临床试验或用于疾病诊断和治疗, 促进了中医药的发展。因此, 本文就纳米靶向递送系统在中药抗肿瘤治疗中的应用进展进行综述。
本文通过实验和理论方法研究了新穿心莲内酯/β-CD包合物的分子结构和抗增殖作用; 采用微波辅助饱和溶液法制备了新穿心莲内酯/β-CD包合物。通过紫外可见光谱测定了包合物的平衡常数, 通过DTA、IR和分子模拟技术对配合物的结构进行了表征和确证。结果表明: 新穿心莲内酯能够进入β-CD空腔形成包合物, 新穿心莲内酯/β-CD包合物表现出与新穿心莲内酯不同的光谱特征和性质。包合物分子比例是1:1, 新穿心莲内酯分子的五元内酯环从β-CD较宽的边缘被包合在它的空腔中。包合物的平衡常数为489.9918 mol/L。通过包合处理, 新穿心莲内酯的体外抗增殖活性亦显著提高。环糊精类包合是目前医药行业中提高药物生物利用度较成功的做法之一。
高尿酸血症是一种常见的代谢性疾病, 与其多种疾病的发生有关。中医文献中并没有高尿酸血症这一病名, 历代医家将其归为“历节”、“痹症”、“痛风”等范畴, 而现代医家将其归为“浊痹”、“膏浊病”等范畴。西药治疗高尿酸血症不仅手段单一, 而且毒副作用较大。相比之下, 中医药以整体观念和辨证论治为基础, 具有一药多效、作用靶点广泛的优势, 在高尿酸血症的治疗中具有很高的研究应用价值。本文综述了近年来中医治疗高尿酸血症的研究进展, 以期为高尿酸血症的临床诊治和研究提供理论参考依据。
本研究对大柴胡汤治疗高脂血症时的潜在作用靶点及相关信号通路进行了探讨，首先在中药系统药理学数据库与分析平台(TCMSP)检索大柴胡汤中柴胡、黄芩、白芍、半夏、枳实、生姜、大枣、大黄8种中药成分, 获得大柴胡汤的活性成分。通过TCMSP数据库查找每味中药的活性成分对应的蛋白靶点。在比较毒物基因组数据库(CTD)、人类孟德尔遗传综合数据库(OMIM)、中医药整合药理学研究平台(TCMIP)检索“高脂血症”英文关键词“hyperlipemia”, 得到高脂血症的疾病靶点。将大柴胡汤药物靶点与高脂血症疾病靶点通过在线网站进行对比分析, 取交集作为大柴胡汤治疗高脂血症的作用靶点。通过拓扑学分析, 根据度值筛选大柴胡汤治疗高脂血症的关键有效成分。将上述分析得到的大柴胡汤治疗高脂血症的基因靶点导入String平台, 识别PPI网络中相互作用的关键模块; 使用cytohubba插件筛选关键模块的关键(Hub)基因。采用在线数据库平台DAVID对包含基因最多、分值最高的关键模块基因进行富集分析。最终得到大柴胡汤的有效成分116个, 靶点294个, 此即为大柴胡汤的药物靶点。在CTD数据库、OMIM数据库及TCMIP平台共得到1349个疾病相关基因靶点。大柴胡汤药物靶点与高脂血症疾病相关靶点进行韦恩图对比取交集后, 得到168个大柴胡汤治疗高脂血症的作用靶点。使用Cytoscape软件MCODE插件共识别出PPI网络中8个关键蛋白模块, 对最关键的第1个关键模块进行分析, 筛选出前15位的Hub基因。GO功能注释显示, BP主要集中于从RNA聚合酶II启动子转录的正调控、凋亡过程的负调控、对药物的反应; CC主要集中于细胞外空间、细胞外区域、小窝; MF主要集中于酶结合、细胞因子活性、蛋白质结合。KEGG通路富集分析主要乙型肝炎信号通路、TNF信号通路、肿瘤相关信号通路、PI3K-AKT信号通路。可以得出, 大柴胡汤可能主要通过调控PI3K-AKT和TNF信号通路以及MMP9、MAPK2等基因的表达, 在治疗高脂血症中发挥作用。
本研究利用网络药理学技术和方法分析淫羊藿治疗性功能障碍的活性组分, 并对潜在的靶点与机制进行整合与分析。利用中药系统药理数据库和分析平台(TCMSP)获取淫羊藿的化学成分及活性成分的作用靶点; 运用OMIM数据库获取与性功能障碍相关的靶点; Cytoscape 3.7.1构建药物-活性成分-靶点基因-疾病网络图; STRING数据库构建靶点蛋白互作网络; WebGestalt数据库对核心靶点基因进行基因本体(GO)及京都基因与基因组百科全书(KEGG)相关通路富集分析。该研究从淫羊藿中筛选得到21种有效成分, 从103个疾病目标中筛选得到67个与之相对应的作用靶点。研究结果初步验证了淫羊藿治疗性功能障碍多成分、多靶点、多途径的作用特点, 为淫羊藿治疗性功能障碍的进一步研究提供参考。
氧化损伤和神经炎症与许多神经系统疾病相关。近年来, 研究发现中药补骨脂能够改善中枢神经系统损伤。本研究旨在评价两个来自补骨脂的化合物: 补骨脂宁和补骨脂定的神经保护作用, 并揭示其作用机制。实验结果表明, 补骨脂宁和补骨脂定能够抑制过氧化氢(H2O2)诱导的小鼠海马神经原代细胞(HT22)活性氧(ROS)的生成, 抑制脂多糖(LPS)诱导的小鼠神经小胶质细胞(BV2)一氧化氮(NO)的生成。由于补骨脂宁在低剂量即表现出活性, 且在高剂量时未表现出细胞毒, 因此进一步研究其潜在的神经保护作用机制。在H2O2诱导的HT22细胞中, 补骨脂宁显著增加过氧化氢酶(CAT)、超氧化物歧化酶(SOD)活性, 促进谷胱甘肽(GSH)分泌, 抑制线粒体膜电位(MMP)降低。同时上调Nrf2和HO-1蛋白在HT22细胞中的表达。在LPS诱导的BV2细胞中, 补骨脂宁显著抑制炎症因子IL-1β、IL-6和TNF-α的分泌, 并能够特异性抑制NF-κB p65转移入核。分子对接结果显示: 补骨脂宁能够进入Keap 1和NF-κB蛋白的疏水口袋, 结合良好。本研究证实, 补骨脂宁能够改善H2O2诱导的氧化损伤和LPS诱导的神经炎症, 其作用机制可能与Nrf2/HO-1和NF-κB信号通路有关。
采用Gene Expression Omnibus (GEO)数据集联合机器学习研究急性心肌梗死(acute myocardial infarction, AMI)的差异基因, 并预测具有调控作用的潜在成分及中药。从GEO数据库下载AMI的人类全基因组数据集(GSE66360和GSE61145), 以GSE66360作为测试集, 通过R语言的normalize Between Arrays包进行校正后, 再调用limma包获取差异基因(DEGs), 对DEGs作Gene Ontology (GO)、Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes (KEGG)、Disease Ontology (DO)富集分析; 采用SVM及随机森林树法筛选特征基因, 利用GSE61145数据集对得出的特征基因进行验证; 通过CTD数据库找到AMI特征基因所对应的中药成分, 利用Coremine数据库映射中药成分所对应的中药, 并依据《中药大辞典》、《中华本草》、《中国药典》等对所得中药的频次、四气、五味、归经进行汇总。通过对GSE66360数据集进行分析, 得到317个差异基因, 其中306个上调, 11个下调, GO和KEGG富集分析显示AMI的差异基因主要涉及中性粒细胞介导的炎症和免疫反应、脂代谢异常、脂质和动脉粥样硬化相关通路等, DO富集分析表明差异基因与动脉硬化性心血管疾病、肺部疾患等密切相关。通过SVM及随机森林树法得到6个特征基因: ZFP36、GADD45A、PELI1、METRNL、MMP9、CXCL16。CTD映射到成分97种, Coremine数据库映射到中药824味, 汇总后发现治疗AMI的中药以甘、苦、温为主, 多归于脾、胃、肝经。经汇总后, 调控AMI的特征基因(ZFP36、GADD45A、PELI1、METRNL、MMP9、CXCL16)成分主要有苯并[a]芘, 四氯二苯二氧芑, 对乙酰氨基酚等, 中药有茶树根、郁金、人参等, 其性味为甘、苦、温, 归经多为脾、胃、肝经。
本文研究探讨了人β防御素-3(hBD3)对结肠癌HCT116细胞的增殖、迁移和细胞周期的影响。将真核表达载体(pcDNA3.1-hBD3)转染于人结肠癌HCT116细胞。采用qPCR和Western blot方法检测转染效率。使用Western blot方法检测细胞中β-catenin, E-cadherin, N-cadherin蛋白的分子表达水平; 采用单通道Hoechst染色检测细胞核数量和增殖能力; 流式细胞仪检测细胞周期; 划痕法和Transwell法检测结肠癌HCT116细胞的迁移能力。结果显示, 转染过真核表达载体(pcDNA3.1-hBD3)的结肠癌HCT116细胞, hBD3的mRNA表达和蛋白表达水平显著高于结肠癌HCT116和转染pCMV-Blank的HCT116细胞; 其增殖能力和迁移侵袭能力均受到不同程度的抑制; 细胞周期的G2/M期受到阻滞; HCT116-hBD3细胞中β-catenin和N-cadherin两种蛋白的表达水平均低于HCT116和HCT116-Blank细胞, 而E-cadherin蛋白表达的水平均高于HCT116和HCT116-Blank细胞。本文发现, hBD3或许是通过调控Wnt/β-catenin信号通路来调控结肠癌细胞HCT116的增殖、迁移和细胞周期。
抗癫痫药物治疗是控制癫痫的主要方法, 但由于个体间对药物处置的差异性, 患者对目前治疗的反应性并不一致。本研究通过在健康志愿者中进行的临床I期剂量递增试验, 考察了遗传和表观遗传变异是否影响抗癫痫药物氯桂丁胺(3,4-DCPB)的药代动力学表型。采用液相色谱-串联质谱(LC-MS/MS)法测定血浆中3,4-DCPB母药及其主要代谢物M1的浓度。通过基因分型和DNA甲基化水平分析细胞色素P450 2D6 (CYP2D6)、CYP2C9、CYP1A2、CYP2C19、CYP3A5、转运体ABCB1 (C1236T)、核受体AhR、CAR和PXR的单核苷酸多态性(SNPs)。与野生型CYP2D6*1/*1纯合子(广泛代谢型, EMs)相比, 变异等位基因CYP2D6*10携带者(中间代谢型, IMs)中, 代谢产物M1与3,4-DCPB母药的药时曲线下面积(AUC0–t)的比值更低, 血浆半衰期(t1/2)更久, DNA甲基化水平更高。这些数据表明胞嘧啶的丢失(CYP2D6*10, C > T)所诱导的表观基因突变可能解释3,4-DCPB基因型、表观基因型和药代动力学表型在个体差异之间的关系, 为癫痫的个性化治疗提供新的思路。
胰高血糖素样肽-1受体激动剂(GLP-1RA)是一种新型降糖药物, 因其安全性、降糖效能和代谢优势在2型糖尿病的治疗中得到了广泛认可。其作用机制主要包括促进胰岛素释放、抑制胰高血糖素分泌、增强胰岛细胞功能、抑制食欲、延缓胃排空等。本文综述了不同类型GLP-1RA的临床证据, 这些证据表明GLP-1RA在控制血糖、减重以及心血管和肾脏保护方面都有显著的效果。尽管如此, 已有一些报道显示出GLP-1RA的不良反应, 如胰腺炎和肠梗阻等, 需要引起临床医生的注意。总之, GLP-1RA在2型糖尿病的治疗中具有巨大的潜力, 显示出优秀的心血管和肾脏获益作用
采用网络药理学方法探讨川皮苷改善代谢综合征的作用机制。首先利用TCMSP、TCMIP、TCMID、ETCM、HERB、NPASS和NPACT等数据库获取川皮苷作用靶点; 在DisGeNET、DrugBank等6个数据库中获取代谢综合征的相关靶点, 筛选出与川皮苷作用靶点的共同部分构建PPI网络, 并利用R语言对交集靶点进行GO和KEGG通路富集分析; 最后对川皮苷和关键疾病靶点进行分子对接验证。结果收集到川皮苷作用靶点105个, 代谢综合征相关靶点1975个。上述靶点取交集, 获得了60个川皮苷改善代谢综合征的潜在靶点。PPI分析发现, 川皮苷改善代谢综合征的关键靶点为TP53、MAPK8、AKT1、GSK3B、HSP90AA1、CTNNB1、JUN、AR、ESR1、CCND1、HRAS、TNF和PPARA。功能富集分析发现, 脂质和动脉粥样硬化通路及糖尿病并发症中的AGE-RAGE信号通路在川皮苷改善代谢综合征过程中发挥重要作用。分子对接结果显示, 川皮苷与上述13个核心基因具有很强的亲和力。综上所述, 推测川皮苷通过脂质和动脉粥样硬化通路及糖尿病并发症中的AGE-RAGE信号通路发挥改善代谢综合征的疗效。
In this overview, the current knowledge of the constituents of flavonoids isolated from the roots of Sophora flavescens (kushen) is updated. Flavonoids consist of several classes, such as flavanones, flavonols, chalcones, isoflavones, biflavonoids, flavanols, and flavones. The most common compounds are kurarinone (KRN), sophoraflavanone G (SFG), 2?-methoxykurarinone, kuraridine, isoxanthohumol, and formononetin. KRN and SFG are two major flavanones with more vital anticancer properties than other flavonoids. From the literature, the cytotoxic values of KRN and SFG are variable and depend on the type of cancer cells tested. The anticancer activities of these two flavonoids involve different molecular mechanisms. Clinical trials are needed before anticancer drugs from KRN and SFG can be developed.
岩白菜素是中药岩白菜的主要生物活性成分和许多植物家族的重要成分或次级代谢产物, 岩白菜素及其衍生物因其独特的生物活性和药理性质引起了人们的极大兴趣。在过去的几十年中, 大量岩白菜素衍生物合成出来并考察其生物活性, 取得了许多积极的结果。这些研究有助于从岩白菜素衍生物中发现和鉴定新的候选药物治疗剂, 了解它们的分子靶点和药理作用机制。本工作总结了岩白菜素半合成衍生物的零散信息及在生物活性修饰方面的最新进展。
本研究将碳酸钙纳米粒与光敏剂二氢卟吩e6(Ce6)结合构建碳酸钙-二氢卟吩e6纳米粒(CaCO3-Ce6 NPs), 对其粒径、电位、光学性质、pH敏感性和ROS产生能力进行表征。结果表明, CaCO3-Ce6 NPs为粒径均匀的纳米粒, 具有优良的光学特性和pH敏感性。在4T1细胞中, 660 nm激光照射下, CaCO3-Ce6 NPs具有比Ce6更强的ROS产生能力。上述结果表明, CaCO3-Ce6 NPs在660 nm激光照射下具有增强的光动力作用, 有望获得更强的抗肿瘤药效。
基于聚合物胶束的刺激响应性药物递送系统可以实现药物的控制释放, 从而改善治疗效果, 降低药物在化疗中不必要的系统毒性和副作用, 但生物相容性高分子材料的功能化往往面临着合成、纯化难度大以及载药率低的挑战。本文报道了一种新型的还原敏感自组装聚合物胶束系统mPEG-β-CD/Ad-SS-CPT, 实现了喜树碱(CPT)的高负载, 以及在还原性环境下的选择性药物释放。主客体超分子聚合物胶束利用聚乙二醇修饰的β-环糊精, 即mPEG-β-CD作为聚合物的主体, 易于合成和纯化; 连有金刚烷(Ad)与CPT的前药Ad-SS-CPT作为客体, 所含有的二硫键作为还原敏感性功能基团。二硫键的选择性断裂和药物在还原性环境中的释放, 有可能降低CPT的系统毒性, 并提高疗效。体外研究表明, mPEG-β-CD/Ad-SS-CPT胶束对HeLa细胞的细胞毒性与游离药物相当。基于主客体的聚合物胶束在多药协同给药方面也显示出巨大的潜力, 为设计刺激响应性药物递送系统提供一种通用、方便的方法。
黏着斑激酶(FAK)是一种细胞内的酪氨酸激酶, 具有激酶依赖的催化功能和激酶非依赖的支架功能, 这两种功能在癌症的发生、发展、转移等过程中至关重要。目前的激酶抑制剂只能抑制其催化功能, 而蛋白靶向降解嵌合体(PROTACs)可以将FAK蛋白降解来同时阻断两种功能。本研究设计合成了一类以defactinib衍生物化合物12为FAK蛋白的配体, 来那度胺类似物为E3连接酶配体的新型PROTAC, 其结构经核磁共振氢谱(1H NMR)、核磁共振碳谱(13C NMR)和高分辨质谱(HRMS)确证。其中, 优选化合物16b对A549细胞中的FAK蛋白具有较强的降解活性(DC50 = 6.16 ± 1.13 nM), 显著抑制A549细胞的增殖和克隆形成。与defactinib相比, 16b显示出更强的抑制A549细胞迁移和侵袭活性。此外, 研究表明16b通过CRBN介导的泛素蛋白酶体系统将FAK蛋白降解。
本文分析了全球范围内mRNA疫苗脂质纳米颗粒递送技术的专利申请现状和进展, 深入挖掘该领域的技术发展动态, 分析对比国内外申请人的相关情况, 以期为国内医药领域从事mRNA递送系统研究人员提供参考与启示。
地拉罗司是用于治疗成人和儿童地中海贫血患者铁超载的一线药物, 属于BSC分类第II类, 在生产过程中应严格控制其原料药(API)的粒度及分布。本研究通过关键操作参数的摸索和优化, 建立了一种准确、便捷的激光衍射法方法, 应用于地拉罗司原料药粒径分布的测定。方法学验证和实际样品测定的d (0.1)、d (0.5)、d (0.9)、d (4,3)值的相对标准偏均小于3%, 表明该方法具有良好的精密度和准确度。采用不同粒径的地拉罗司原料药制备相应的分散片, 并测定不同批次分散片在四种溶解介质中的溶出度曲线, 考察粒径对药物体外溶出度的影响。结果表明, 地拉罗司原料药的粒径分布对其分散片的释放有显著影响。
本研究采用一步法合成8个苯甲酸苯酯类化合物, 总产率在31%和85%之间, 并对其抗氧化、抗酪氨酸酶和抗胰脂肪酶活性进行了评估。化合物4c显示出比水溶性维生素E更强的抗氧化活性, 其半数抑制浓度(IC50)约为13.06 μM, 通过计算化学对其抗氧化机制进行进一步研究。化合物1c–5c显示出低的抗酪氨酸酶活性。化合物4c、5d、6c和6d显示出弱的抗胰脂肪酶活性, 抑制率分别为33.52%、15.76%、18.37%和20.77%。研究显示所有的化合物都具有参考意义, 特别是化合物4c。
慢性肾脏病(CKD)作为一个公共卫生问题, 发病率高, 死亡率高, 寻找有效控制发展的治疗手段是亟待解决的难题。"肠-肾轴"理论的核心观点认为, 随着CKD的进展, 尿毒症毒素(UTs)逐渐蓄积, 肠道屏障功能受损, 肠道菌群失调; 反过来, 失调的肠道菌群和受损的肠道屏障通过加剧UTs的蓄积和诱导全身炎症反应等途径加重肾脏的损伤。基于此理论指导下的中药灌肠在治疗CKD上取得了一定的进展, 本文结合国内外相关文献对"肠-肾轴"理论和运用中药灌肠联合基础治疗、中药灌肠联合结肠透析和中药灌肠联合口服中药等进行综述, 以期为后续CKD的治疗提供新思路、新靶点。
The low solubility of ethyl p-methoxycinnamate (EPMC) inhibits its absorption in the gastrointestinal tract, impairing its pharmacological effect. The solubility of EPMC can be increased by utilizing a carrier in the type of mesoporous silica nanoparticles (MSN). In the present study, we aimed to confine EPMC under the nanoscale of MSN (MSN-EPMC) to increase the water solubility of EPMC. MSN was prepared using sodium silica as a precursor and Tween 80 and Span 80 as templates. Briefly, 500 mg MSN was dispersed into 2% w/v EPMC solution, stirred at 100 r/min for 24 h, and dried at 60 °C. The results showed that the MSN formed had a particle size of 87.1305 nm, a surface area of 68.86 m2/g, a pore diameter of 20.45 nm, and a pore volume of 0.352 cm3/g. EPMC was successfully confined under the nanoscale of MSN. MSN-EPMC had an amorphous structure, a loading capacity of 10.6%, and a loading efficiency of 18.18%. The solubility of MSN-EPMC was increased by 2.63 folds at 30 min compared with EPMC. The amorphous structure of MSN-EPMC was responsible for the enhancement of the water solubility. It could be concluded that the confining of EPMC in MSN had the potential to increase the solubility of a water-soluble isolate of a plant.
为了建立一个建模周期短且符合IBS发病机制的模型, 我们将慢性不可预知刺激与化学刺激相结合, 建立一种新的肠易激综合征模型, 并探讨其可行性。以慢性不可预测刺激为单因素模型, 慢性不可预测刺激加冰醋酸刺激为综合因素模型。从体重增长率、基本食物消耗量、蔗糖消耗量、粪便颗粒数、Bristol分值、腹部回撤反射、旷场实验、高架十字迷宫试验、肠道运输时间、HE染色等一系列试验中分析了肠易激综合征模型的症状。结果显示, 与单因素模型和对照组相比, 综合因素组模型中的大鼠体重增加较少、 食物消耗、蔗糖消耗减少、粪便颗粒数增加、Bristol评分和疼痛阈值下降、运动量大大减少。由于综合刺激对大鼠模型有明显的作用, 综合因素组模型更加符合IBS复杂的发病机制, 可用于建立有效的IBS模型。与雌性大鼠相比, 雄性大鼠的造模效果明显。
本研究通过网络药理学和分子对接阐明陈皮(Citri Reticulatae Pericarpium, CRP)治疗阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease, AD)的作用机制。首先, 在陈皮中筛选出98个有靶点的化合物和628个相关成分靶点, 在疾病数据库中检索得到2483个AD靶点。随后, 构建CRP-AD交叠靶点图和蛋白互作(PPI)网络图, 对PPI网络图进行拓扑属性分析得到66个与CRP治疗AD密切相关的靶点, 对66个靶点进行GO功能和KEGG通路富集分析, 靶点在多条生物途径富集, 包括松弛素信号通路、钙信号通路、HIF-1信号通路和IL-17信号通路。最后, 对靶点和CRP活性成分进行分子对接验证, CRP的活性成分(黄烷酮、橘皮素、黄酮醇、香芹酚、紫苏醛)与靶点通过氢键连接, 结合能小于0 kg/mol。本研究采用网络药理学和分子对接的方法系统的揭示了陈皮治疗阿尔茨海默病的作用机制, 为以后科研以及临床研究提供理论依据。
本文旨在制备、表征和评价固体分散体对低溶解度和高熔点的白藜芦醇(RES)的能力。采用热熔挤出法(HME)制备缓释固体分散体(SRSD), 使用疏水-亲水聚合物混合物(Eudragit RS和Poloxamer 188)控制RES的释放。使用单因素试验系统研究了配方和工艺参数对制备工艺的影响。接着, 采用Box-Behnken设计(三因素、三水平)对SRSD的制备工艺进行优化。使用差示扫描量热法和 X-射线衍射来确定固体分散体的物理状态, 使用扫描电子显微镜观察其表面特性, 使用傅里叶红外光谱探寻辅料之间的化学相互作用。通过溶出度试验考察其动力学和释药时间。体外研究表明, 制备出的白藜芦醇固体分散体的释放遵循Weibull模型。最终使用热熔挤出技术成功制备了白藜芦醇缓释固体分散物(RESRS P188-SRSD), 其中药物与载体的质量比为1:3, 释放调节剂为P188, 剂量为10%。该制剂稳定性好, 溶出度提高了10倍。
"滁菊"是我国著名的传统中药材, 它含有多种有效活性成分, 可以治疗多种疾病, 而且没有毒副作用。为了进一步探究"滁菊"中的有效活性成分及其作用靶点和药理机制, 本研究采用代谢组学与网络药理学相结合的方法, 构建了基于化学、药代动力学和药理学的可视化网络分析模型, 对滁菊的潜在药理机制进行了预测。共鉴定出424个代谢产物, 通过ADME筛选出21个具有潜在药用活性成分的化合物。对活性成分进一步的药理学分析发现, 滁菊中的金合花素、β-谷甾醇通过作用于GSK3B、MAPK14、ADRA1R和NOS2等靶点蛋白来调控糖尿病、阿尔茨海默病、乳腺癌和炎症等疾病。这些结果成功地说明了"滁菊"潜在的有效活性成分具有多种药理作用机制。
DC-SIGN是星形细胞特异性C-型凝集素受体, 在诸如HIV, Ebola等多种病毒早期感染阶段起着重要作用, 因而可能成为有价值的治疗靶标。研究发现, DC-SIGN可以识别高甘露糖结构以及含有岩藻糖分支的寡糖。据此, 合成了一系列新型的具有结构多样性的同形及甘露糖-岩藻糖杂合糖簇, 并采用表面等离子共振技术(SPR)对此类化合物进行了DC-SIGN胞外结构域四聚体的结合活性测试。结果表明, 杂合糖簇17b显示了较高的DC-SIGN结合活性 (KD = 2.6 μM)。采用分子对接的方法, 以低活性的异构体17a为对照, 对17b的活性进行了结构因素方面的评价与解释。17b可能作为基础用于研发DC-SIGN依赖的病毒感染抑制剂。
建立HPLC-ELSD法测定菊粉中9种蔗果寡糖的含量, 色谱系统组成: 色谱柱: Waters XBridge? Amide (4.6 mm × 250 mm, 5 μm); 流动相: CH3CN–H2O, 梯度洗脱; 流速: 1.2 mL/min; 柱温: 30 oC; 检测器: Agilent Technologies 380-ELSD, 漂移管温度: 55 oC, N2流速: 1.8 L/min, 进样量: 15 μL。实验结果是9种菊粉型果寡糖分别在: 蔗果三糖 3.81–30.60 μg, R2 = 0.99969; 耐斯糖 3.73–29.97 μg, R2 = 0.99981; 蔗果五糖 3.82–30.69 μg, R2 = 0.99993; 蔗果六糖3.80–30.48 μg, R2 = 0.99995; 蔗果七糖3.73–29.96 μg, R2 = 0.99993; 蔗果八糖3.78–30.30 μg, R2 = 0.99983; 蔗果九糖3.82–30 μg, R2 = 0.99989; 蔗果十糖3.71–29.80 μg, R2 = 0.99974; 蔗果十一糖3.61–29.00 μg, R2 = 0.99970范围内线性关系良好, 回收率在96.48%–100.84% (n = 6)。该方法简单、准确, 具有良好的重复性, 为有效评价菊粉的质量提供了分析方法。
血脑屏障(BBB)对维持中枢神经系统(CNS)内环境稳态发挥着重要作用。由于BBB的存在, 许多CNS药物难以进入脑组织发挥药效, 严重影响CNS疾病的治疗。基于细胞的体外BBB模型是研究CNS药物递送的重要工具。现已开发利用小鼠、大鼠、牛、猪和人的脑内皮细胞用于建立体外BBB模型。然而, 由于物种的差异, 不同种属来源的体外BBB模型在转运体、受体和紧密连接等蛋白表达上的差异是显著的。本文综述了常用的几种不同种属的体外细胞BBB模型, 为研究者选择BBB模型提供参考。
本研究通过网络药理学方法, 探讨犀角地黄汤治疗系统性红斑狼疮(SLE)的作用机制。首先通过TCMSP、TCMID和BATMAN-TCM数据库检索犀角地黄汤各中药成分的活性成分及其靶点, 汇总得到药物靶点; 其次在CTD、OMIM和TCMIP数据库检索得到SLE的疾病靶点, 并对药物靶点和疾病靶点的交集进行分析。利用Cytoscape 3.7.1软件构建药物-成分-靶点-疾病网络。在String平台构建治疗靶点的蛋白质互作网络(PPI), 筛选其关键模块和Hub基因, 在DAVID数据库进行GO和KEGG富集分析。最终筛选出22个犀角地黄汤的活性成分, 209个药物靶点, 284个疾病靶点, 59个治疗靶点。药物-成分-靶点-疾病网络和PPI网络分析得到槲皮素、山奈酚、黄芩素等核心活性成分, PTGS2、CASP3、MMP9、AKT1、JUN、CXCL8、FOS、TP53等核心靶点。主要涉及TNF、PI3K-Akt、Toll样受体、T细胞受体、细胞凋亡等信号通路。研究表明犀角地黄汤可能通过调控炎症、免疫及细胞凋亡等信号通路, 发挥抗炎、抑制异常免疫应答和细胞凋亡的作用, 具有多中心、多靶点、多途径的特点。
本研究旨在比较润众(恩替卡韦仿制药, 南京天晴)和博路定(恩替卡韦原研药, 百时美施贵宝)治疗慢性乙型肝炎患者的疗效和依从性。研究收集三所传染病医院慢性乙型肝炎患者的48周随访数据, 并使用倾向评分匹配法校正后对两药进行比较。总共纳入4889名患者: 其中原研药组503名, 仿制药组4386名。仿制药组和原研药组在24和48周时的CVR(完全病毒学应答率)、VB(病毒学突破率)没有统计学差异。两组间的HBeAg转阴率、药物占有率(MPR)和生物学应答率也无统计学差异。年龄、性别(HR 0.909 (0.842–0.981))、基线ALT阳性率(HR 0.789 (0.731–0.851))、HBeAg阳性率和基线HBV DNA阳性率(HR 0.306 (0.234–0.399))是CVR的独立风险因素。
液相色谱-三重四极杆串联质谱(LC-QQQ MS)技术是最常用的液质定量分析技术, 广泛应用于药理学、靶向代谢组学、中药质量控制等研究领域。该技术利用多反应监测(MRM)模式, 只对特定的母离子和子离子通道进行扫描监测, 能够在复杂基体中高特异性、高灵敏度检测到靶标分子。本研究以一种二芳基酰胺类利尿药为实验对象, 介绍液相色谱和质谱部分的方法建立和参数优化。利尿药和内标可以在5分钟梯度内完全分离, 定量线性范围为1–1000 ng/mL (R2 = 0.9996)。优化结果表明, 液相色谱的流动相选择、洗脱梯度设置和质谱中化合物的去簇电压、碰撞能的设定是液相色谱-三重四极杆串联质谱方法学建立的关键。
有文献报道, SIRT1-AMPK信号通路可能在DHM改善肝脏细胞甘油三酯蓄积、胰岛素抵抗等作用中发挥作用。为此, 本课题拟进一步观察DHM对高脂饮食诱导的肥胖小鼠肝脏脂肪沉积的影响, 并探讨其可能机制。C57BL/6J小鼠采用普通饲料和高脂饲料喂养, 同时分别用或不用低剂量(125 mg/kg)或高剂量(250 mg/kg)的DHM处理16周。实验期间, 每两周检测体重一次。16周后, 眼眶静脉取血并处死动物, 同时取肩胛下、附睾与腹股沟的脂肪并用电子秤进行称重, 并记录脂肪重量。全自动生化分析仪检测: 血清甘油三酯(triglyceride, TG)、血清总胆固醇(total cholesterol, TC)、血清高密度脂蛋白(high-density lipoprotein, HDL)、血清低密度脂蛋白(low-density lipoprotein, LDL)。取肝脏甲醛固定、HE和油红O染色检测肝脏脂肪沉积情况; 比色法检测肝脏MDA和SOD含量; Realtime PCR检测相关指标的基因表达: IL-6、IL-8、TNF-α、乙酰辅酶A羧化酶(acetyl-CoA carboxylase, ACC)、固醇调节元件结合蛋白(sterol regulatory element binding protein-1c, SREBP-1)、脂肪酸合成酶(fatty acid synthetase, FAS)、过氧化物酶体增殖物激活受体α(peroxisome proliferator-activated receptor alpha, PPARα)、棕榈酰转移酶1(carnitine palmitoyltransferase 1, CPT1)、SIRT1和AMPK。Western Blot检测SIRT1、AMPK、SIRT1-AMPK、ACC、SREBP-1、FAS、PPARα和CPT1的蛋白表达水平。与ND组相比, HFD组小鼠体重、体脂显著增加; TG、TC、LDL水平增加, HDL水平降低, 肝细胞体积增大, 脂滴数量、脂肪沉积、MDA、IL-6、IL-8、TNF-α、SREBP-1c、FAS、ACC1水平显著增加, SOD活力、PPARα、CPT1、SIRT1mRNA和AMPKmRNA、SIRT1、AMPK PPARα、CPT1蛋白水平显著下降。DHM能显著逆转HFD组小鼠上述指标的改变; 但DHM对ND小鼠上述指标无显著影响。总之, DHM改善高脂饮食诱导的肥胖小鼠肝脏脂肪沉积, 其机制可能与抑制氧化应激、炎症和脂质合成, 促进脂质分解有关。
本研究旨在探讨NF-κB抑制剂吡咯烷二硫代氨基甲酸酯(PDTC)是否可以诱导人肝星状细胞LX-2凋亡, 并分析其潜在药理机制。通过体外培养人肝星状细胞系LX-2细胞, 将实验分为空白对照组和PDTC干预组。将LX-2细胞暴露于PDTC后, 使用CCK8检测法评估LX-2细胞活力; 采用AO/EB双染试剂盒检测PDTC的抗凋亡作用。此外, 分别采用Western blotting法和免疫荧光染色法测定NF-κB、Fas/FasL、凋亡相关蛋白的活性和AIF的细胞定位。PDTC处理12和24小时后, AO/EB双染呈现典型的凋亡变化, 比如细胞体积缩小、细胞核固缩、核碎裂等。PDTC干预浓度在60 μmol/L时可显著提高细胞增殖抑制率, 减少LX-2细胞中的胶原蛋白I、胶原蛋白III和α-SMA的分泌。Western blotting和RT-PCR结果显示, 对照组与PDTC干预组的AIF表达水平无统计学意义, 且各组均未观察到Fas和FasL的表达(P > 0.05)。PDTC还可以促进AIF从线粒体向细胞核的移位, 激活细胞核内的凋亡信号, 并可能参与LX-2细胞的凋亡过程。综上所述, PDTC抗肝纤维化的药理机制可能是促进AIF从线粒体向细胞核移位, 进而激活细胞核内的凋亡信号, 最终诱导LX-2细胞凋亡。同时, 也揭示了Fas/FasL介导的细胞凋亡通路不参与PDTC诱导的LX-2细胞凋亡过程。
本研究使用网络药理学、分子对接结合实验验证探究当归补血汤在糖尿病视网膜病变(Diabetic retinopathy, DR)中的作用机制。从TCMSP、TCMID、Swiss Target Prediction数据库筛选当归补血汤活性成分及其靶点, 通过GeneCards、DisGeNET收集DR靶点, 利用Venny 2.1获得二者交集靶点。使用Cytoscape构建"疾病-药物-成分-靶点"、蛋白互作(PPI)网络; DAVID数据库对关键靶点进行基因本体论(GO)和京都基因与基因组百科全书(KEGG)富集分析; AutoDockVina对主要活性成分与关键靶点进行分子对接验证。最后, 通过动物实验验证网络药理学结果。收集到当归补血汤与DR共同靶点84个。GO分析显示220个条目; KEGG富集分析得到113条信号通路。分子对接结果显示关键靶点与槲皮素、豆甾醇等有效成分均具有较好的对接活性。动物实验表明当归补血汤可改善DR大鼠视网膜组织形态, 降低血糖, 增加胰岛素分泌, 降低DR大鼠视网膜组织VEGF、TNF-α蛋白表达水平、提高PI3K、Akt1表达水平(P < 0.05, P < 0.01)。当归补血汤治疗DR具有多活性成分、多靶点、多通路的特点, 可通过调节TNF-α、VEGFA、PI3K、AKT等核心靶点, 影响PI3K/AKT、TNF等信号通路发挥对DR的治疗作用。
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