基于药效团模型的人多药耐药相关蛋白内源性底物的预测

刘园, 陈亚, 胡建星, 刘振明, 张亮仁

2017, 26(8): 545-555. DOI: 10.5246/jcps.2017.08.061

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多药耐药相关蛋白(Multidrug resistance-associated proteins, MRPs)是在人体广泛分布的一类跨膜转运蛋白。MRPs可选择性和特异性地将不同结构的药物、药物结合物及代谢物和其他的小分子化合物转到细胞外,使临床应用的抗肿瘤药物产生耐药性。因此,准确预测MRPs可转运的特异性底物分子特征,对于抗肿瘤药物的抗耐药性研发具有重要意义。本文利用MRPs的7个亚型(包括MRP1, -2, -3, -4, -5, -6和-8)已知的底物分子和MRPs整个家族共同转运的底物分子,应用CATALYST软件,基于分子共同特征分别构建了MRPs各亚型和整个家族的药效团模型。并利用DUD-E生成诱饵分子用于验证和选取药效团模型,选择AUC(area under curve)打分最好的药效团模型对人体内源性代谢数据库(HMDB)进行筛选,筛选获得的多个分子得到了文献的验证。通过对药效团筛选出的分子和已知的底物分子进行物理性质(ALOGP、分子极性表面、分子体积、分子质量、氢键受体数和氢键给体数)和结构骨架的比较分析,发现两者: 1)两者在ALOGP、分子体积、分子质量上具有一致的分布趋势; 2)与其他亚型相比, MRP1的底物分子具有较高的脂溶性,这与MRP1药效团模型中具有两个疏水中心相一致; 3)两者在骨架特征上,具有相同的骨架结构或相似的骨架片段。

7-O-葡萄糖醛酸基芒果苷的半合成

杨博威, 梁丹琳, 魏雄, 孟祥豹, 李中军

2017, 26(8): 556-565. DOI: 10.5246/jcps.2017.08.062

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芒果苷类天然产物是一类具有呫吨酮碳苷结构的天然植物多酚类化合物, 具有广泛的生物活性, 有良好的应用前景。目前,由于芒果苷类天然产物药理活性的作用机理尚不明确,对于芒果苷代谢产物进行研究具有一定意义, 一方面可以进一步探究芒果苷发挥广泛生物活性的作用机制, 另一方面也可促进具有较好活性的芒果苷衍生物的开发与应用。其中, 7-O-葡萄糖醛酸基芒果苷是一种在动物体内分离得到的芒果苷代谢产物, 由于其天然存在较少, 对其化学合成方法进行研究可为对此代谢产物的生物活性探究奠定基础。本文发展了由天然较易获得的芒果苷为原料合成7-O-葡萄糖醛酸基芒果苷的新方法, 在此合成路线中, 采用多步连续的区域选择性保护策略, 对芒果苷中的多羟基结构进行选择性修饰, 之后利用相转移催化条件实现了糖苷键的构建。整条合成路线共经过10步反应, 成功实现了7-O-葡萄糖醛酸基芒果苷的高效合成。

20(S)-原人参三醇和20(R)-原人参三醇差向异构体及达玛-20(22)E,24-二烯-3β,6α,12β-三醇在MDCK-pHaMDR细胞单层模型中的跨血脑屏障研究

郑怡然, 吴秀稳, 杨秀伟

2017, 26(8): 566-573. DOI: 10.5246/jcps.2017.08.063

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本文应用MDCK-pHaMDR细胞单层模型, 评价20(S)-原人参三醇(1)和20(R)-原人参三醇(2) 差向异构体及达玛-20(22)E,24-二烯-3β,6α,12β-三醇(3) 在血脑屏障的吸收性。为了评价三个化合物的吸收性和预测其吸收机制, 对它们的双向透过性进行了研究, 并计算了相应的表观渗透系数(P_app)。在三个受试化合物中, 原人参三醇差向异构体化合物1和2显示了良好的吸收性, P_app值在1×10^–5 cm/s数量级; 而化合物3判断为吸收不良的化合物, 其P_app值小于1×10^–7 cm/s。三个化合物由于结构上的差异, 在细胞内产生了不同程度的蓄积。维拉帕米抑制P糖蛋白的转运实验结果表明, 化合物1和2在MDCK-pHaMDR细胞单层模型中的转运机制不仅仅是单纯的被动扩散。本文的研究结果为化合物1和2作用于脑的研究提供了实验依据。

10-羟基喜树碱纳米混悬剂的制备、表征和药物动力学评价

张毅, 詹颖, 庞宁, 刘瑜洁, 程士轩, 李骥, 杜祎甜, 齐宪荣

2017, 26(8): 574-581. DOI: 10.5246/jcps.2017.08.064

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10-羟基喜树碱(HCPT)是一种广谱抗癌药, 然而由于其溶解性差、不稳定, 限制了它的应用。本研究采用微沉淀法联合高压均质法制备羟基喜树碱纳米混悬剂(HCPT-NSP), 也称为纳米晶体, 显著提高了HCPT的载药量, 药物包载率为(36.5±9.5)%, 药物浓度达到(1.35±0.2) mg/mL, 高于HCPT溶解度的1000倍以上。用动态光散射法(DLS)测定HCPT-NSP粒径为(129.8±13.9) nm。透射电镜(TEM)观察HCPT-NSP呈短杆状晶体。X射线粉末衍射(XRD)和差示扫描量热法(DSC)、热重分析(TGA)、微分热重分析(DTA)结果显示, HCPT在混悬剂中呈短杆状晶体状态。HCPT-NSP以10 mg/kg剂量静注后在体内分布符合三房室模型, 与文献中HCPT注射液静脉给药后的药物动力学数据相比, HCPT-NSP的半衰期延长, 预示HCPT-NSP是一种很有前景的给药体系。

紫杉醇的聚(2-乙基-2-噁唑啉)-维生素E琥珀酸酯pH敏感聚合物胶束的制备与体外表征

屈小又, 邹洋, 靳尧, 周远航, 王子琪, 何楚瑜, 邓运强, 李馨儒, 周艳霞, 刘艳

2017, 26(8): 582-588. DOI: 10.5246/jcps.2017.08.065

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为了确保将抗肿瘤药物递送到肿瘤部位并在肿瘤细胞内快速释药, 本研究设计并制备了包载紫杉醇(PTX)的聚(2-乙基-2-噁唑啉)-维生素E琥珀酸酯(PEOz-VES) pH敏感聚合物胶束。用¹H NMR确证了所合成的PEOz-VES的结构, 用GPC测定其分子量为1212 g/mol, 酸碱滴定法测定其pK_a为6.01, 芘荧光探针法测定其临界胶束浓度为(5.84±0.02) mg/L。采用薄膜水化法制备包载PTX的PEOz-VES胶束, 载药量和包封率分别为(2.63±0.16)%和(84.1±3.38)%。动态光散射法测得胶束的粒径约为30 nm, Zeta电势为 4.86 mV。TEM显示胶束呈均匀的球形。体外释放结果表明, PEOz-VES胶束具有pH依赖性释放行为, 随着pH降低胶束的释放逐渐加快。因此该胶束可以识别正常组织和肿瘤组织间的pH差异并能响应胞内的pH梯度, 预示该胶束具有肿瘤靶向性和胞内快速释药的特征, 是一种较有潜力的抗肿瘤药物递送载体。

高效液相色谱法测定beagle犬血浆中达比加群浓度及达比加群酯纳米混悬剂药物动力学研究

从双晨, 张媛媛, 雷冏茜, 宋茂远, 张文茜, 彭光华, 殷梦雅, 李佳佳, 王佳星, 李馨儒

2017, 26(8): 589-594. DOI: 10.5246/jcps.2017.08.066

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本研究建立了一种快速、灵敏的定量方法, 检测beagle犬口服达比加群酯纳米混悬剂后血浆中达比加群的浓度。采用液-质谱/质谱方法, 使用反相C₁₈柱, 以甲醇–甲酸缓冲液为流动相进行梯度洗脱, 以盐酸舍曲林为内标, 流速为0.4 mL/min。达比加群[M+H]⁺m/z 472.17→289.07, 舍曲林[M+H]⁺m/z 305.98→275.00, 正离子模式, 质谱多反应监测扫描方式检测样品中达比加群的浓度。研究结果表明, 达比加群在1.0–500 ng/mL浓度范围内具有良好线性(r = 0.9995), 准确度在94.8%–107.1%之间, 精密度偏差在±6%之内。该方法可成功应用于达比加群酯纳米混悬剂beagle犬的药代动力学研究。纳米混悬剂的达峰浓度和曲线下面积均显著高于对照制剂, 表明该制剂可显著提高口服吸收。

丁烷硒啉和顺铂联合给药对肿瘤细胞的协同效应分析

邹乔, 陈伊凡, 郑小青, 徐彬瑗, 刘禹锡, 曾慧慧

2017, 26(8): 595-604. DOI: 10.5246/jcps.2017.08.067

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顺铂是一种含铂药物, 目前已被广泛应用于多种癌症的治疗。然而, 顺铂的副作用限制了其在临床的应用。丁烷硒啉(BS)是我们实验室自主设计的TrxR抑制剂, 在体内和体外均显示出抗肿瘤作用。在本研究中, 我们考察了丁烷硒啉和顺铂在BEL-7402细胞, LoVo细胞, HeLa细胞和A549细胞中的联合作用。丁烷硒啉和顺铂联合给药时具有协同作用,尤其是BEL-7402细胞。细胞凋亡分析显示, 在BEL-7402细胞中, 丁烷硒啉和顺铂联合(1:1)给药48小时能够诱导更高的凋亡效应。在BEL-7402细胞中的进一步研究表明, 协同作用可能是Bcl-2/Bax蛋白表达比例急剧下降所致。总之, 顺铂与丁烷硒啉联用可能是化疗治疗中有应用前景的策略之一。

鳖甲水解多肽的纯化、鉴定及体外抗肝纤维化活性研究

胡春玲, 彭小芝, 唐尹萍, 刘焱文, 胡祖良, 高建蓉

2017, 26(8): 605-610. DOI: 10.5246/jcps.2017.08.068

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探讨鳖甲多肽的纯化、鉴定及其体外抗肝纤维化活性。通过超滤、葡聚糖凝胶Sephadex G-15及高效液相色谱法对鳖甲水解产物进行分离, 得到一个纯化的寡肽(CTEPH-1: Asn-Pro-Asn-Pro-Thr)。采用MTS 法和酶联免疫吸附法测定纯化多肽对活化肝星状细胞的抑制作用, 发现通过降低各型胶原蛋白和TIMP-1的含量, CTEPH-1有效的抑制了肝星状细胞的活化和增殖。因此, 该寡肽CTEPH-1可以作为功能食品的添加剂或潜在的抗肝纤维化药物。

Chemical modification of acetaminophen: PASS assisted in vivo anti-inflammatory activity of chalcones, flavanones and Schiff bases

Syed Misbahul Hasan, Shah Alam Khan, Kavita Golani, Jaswinder Lamba, Aftab Ahmad, Asif Husain

2017, 26(8): 611-620. DOI: 10.5246/jcps.2017.08.069

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In the present study, synthetic chalcones, flavanones and Schiff bases were prepared starting from paraceamol, and evaluated their anticipated anti-inflammatory activity. Chalcones were synthesized by reacting 3-acetyl-4-hydroxy acetanilide and aromatic aldehydes in alcoholic potassium hydroxide (KOH) solution under Claisen-Schmidt condensation conditions. The chalcones were cyclized in the presence of piperidine in isoamyl alcohol to obtain flavonone derivatives. Schiff bases were synthesized by condensing 3-acetyl-4-hydroxy anilines with aromatic aldehydes in the presence of HCl. These Schiff bases were further reacted with other aromatic aldehydes in alcoholic KOH solution. PASS cheminformatics software was used to predict the anti-inflammatoryactivity of synthesized compounds.PASS software predicted that chalcone-based Schiff bases6a–d contained structural features that can exhibit anti-inflammatory activity. All the prepared derivatives of acetaminophen exhibited moderate to excellent in vivo anti-inflammatory activity in carrageenan-induced edema in rat paw. All the Schiff bases coupled chalcones showed good anti-inflammatory activity compared with the reference drug, diclofenac. Further evaluation of their therapeutic potential and safety profile is required in the future study.

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