β-内酯类蛋白酶体抑制剂乳胞素及其衍生物的合成研究进展

王玉平, 朱晓伟, 辛健, 郭妍妍, 徐向楠, 马宇衡

2017, 26(7): 467-478. DOI: 10.5246/jcps.2017.07.052

摘要 ( 307 )

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当硼替佐米和卡非佐米被FDA批准用于治疗多发性骨髓瘤后, 20S蛋白酶体已经作为靶点引起了关注, 但这两种药物存在耐药性。作为第二代候选药物, 从天然产物中提取得到的β-内酯类蛋白酶抑制剂被用于癌症、关节炎、哮喘和阿尔茨海默病的治疗, 代表药物为Salinosporamide A (1)。本文综述了具有β-内酯结构的乳胞素及其衍生物的合成方法。

海藻酸钠凝胶筏的研究进展

林亚先, 杨钊, 杨楠, 蔡亚梅, 于甜甜, 范莹

2017, 26(7): 479-487. DOI: 10.5246/jcps.2017.07.053

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嘉胃斯康是典型治疗胃食管返流病的海藻酸钠制剂。它在胃酸中可以形成一种漂浮的凝胶筏, 较好地阻止胃食管返流。我们评价这个体系的指标有多种参数, 如强度、体积、漂浮性、耐受力和弹性。另外, 凝胶筏的强度还受许多因素影响的比值。这两种参数是影响筏强度大小的内在因素。一些外在的因素如筏中钙离子的存在, 包裹在筏中的二氧化碳数量。本文主要总结了如何评价凝胶筏最后概括了海藻酸钠的降解情况及未来的进展。

Dnmt1通过Cdkn1a甲基化调控脂肪分化的过程

杨益, 易凡, 张沛, 李华, 杜权

2017, 26(7): 488-495. DOI: 10.5246/jcps.2017.07.054

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表观遗传调控机制在脂肪细胞分化中发挥了重要的作用。为了研究DNA甲基转移酶Dnmt1在脂肪细胞分化中的作用, 我们利用3T3-L1前脂肪细胞体外诱导分化模型, 首先分析了该基因在脂肪细胞分化中的表达变化, 发现Dnmt1的表达水平在分化起始阶段显著升高。如果在该过程中敲低Dnmt1的表达, 则会显著影响细胞分化进程, 抑制细胞脂质的生成。利用甲基化基因芯片分析, 我们发现在分化起始阶段, Cdkn1a基因的启动子甲基化水平显著升高, 并伴随基因表达水平的降低; 而敲低Dnmt1的表达则能抑制Cdkn1a启动子的甲基化, 提高基因的表达。这些研究结果表明, Dnmt1通过调控Cdkn1a启动子的甲基化, 影响该基因的表达。进一步的研究发现, Dnmt1通过Cdkn1a启动子的甲基化调节脂肪细胞分化, 表明Cdkn1a有可能在脂肪细胞分化、以及预防脂肪细胞增生中发挥关键的作用。

Fumigaclavines A–D的全合成研究

马永凡, 贾彦兴

2017, 26(7): 496-503. DOI: 10.5246/jcps.2017.07.055

摘要 ( 275 )

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本文报道了一种合成麦角生物碱fumigaclavines A–D四环骨架的新方法,利用钯催化的分子内Larock吲哚合成一步即构筑了四环核心骨架的B/C环。尽管将化合物18转化生成fumigaclavine B的所有尝试失败,本研究为fumigaclavines A–D的全合成做了有益的探索。

异黄酮类CLR/RAMP1拮抗剂的设计、合成及生物活性评价

王俊杰, 王超, 吕鹏, 牛彦, 李宏月, 黄文慧, 李灿, 许凤荣, 梁磊, 徐萍

2017, 26(7): 504-511. DOI: 10.5246/jcps.2017.07.056

摘要 ( 237 )

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本文通过分析已有CLR/RAMP1胞外区与其拮抗剂分子共结晶结构以及已有小分子拮抗剂Telcagepant的构效关系, 借助计算机辅助药物设计方法, 以Telcagepant为模板进行形状筛选以得到结构新颖化合物, 结合对接优化设计得到具有异黄酮结构母核的全新结构的化合物作为CLR/RAMP1拮抗剂。完成了化合物合成及细胞水平活性评价, 为之后继续进行结构优化改造奠定基础。

S-DABO类非核苷类逆转录酶抑制剂分子对接及Field-Based QSAR研究

樊宁宁, 刘振明, 王孝伟, 刘俊义

2017, 26(7): 512-520. DOI: 10.5246/jcps.2017.07.057

摘要 ( 253 )

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HIV-1逆转录酶抑制剂是鸡尾酒疗法, 即高效抗逆转录病毒治疗的主要组成成分, S-DABO系列化合物及其类似骨架对HIV-1逆转录酶表现出良好的抑制活性。本文基于公共骨架叠合的方法生成了基于场的三维定量构效关系模型(Field-based QSAR model), 并通过高斯立体场、静电场、疏水场、氢键供体场、氢键受体场和芳环场来表征。对应的统计学参数训练集交叉验证相关系数R²_CV为0.5949, 相关系数R²为0.8421, 测试集Q²为0.5486, 测试集相关系数 Pearson-r为0.7460。通过分子对接, 分子结合口袋分析以及三维等势图分析, 我们得到了关键的药效基团与相互作用: (i) 化合物与氨基酸残基Tyr181, Tyr188, Trp229存在π-π相互作用, 与His236之间存在σ-π 相互作用; (ii) 化合物与Lys101之间存在氢键, 与Tyr188之间存在卤键。对接分析和Field-based QSAR模型可以为新型HIV-1逆转录酶抑制剂的设计提供借鉴和帮助。

两亲性树枝状分子改造的PEG-PLA纳米粒的制备及其表征

李欣, 庞宁, 李骥, 齐宪荣

2017, 26(7): 521-527. DOI: 10.5246/jcps.2017.07.058

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递送药物的纳米载体需要合适的粒度, 高的药物负载效率以及良好的安全性。聚乙二醇-聚(D,L-丙交酯)(PEG-PLA)共聚物因其良好的生物相容性, 载药能力和长循环时间, 被广泛用于药物递送, 而将脂质等其他材料掺入到PEG-PLA纳米粒体系中可以进一步改善其特性。我们通过双重乳液–溶剂蒸发法制备了两亲树枝状聚合物修饰的PEG-PLA混合纳米颗粒, 通过比较粒径和药物包封率对制备参数进行评价和优化。使用不同的制备参数, 混合纳米粒的平均尺寸分别分布在(102±1) nm和(137±5) nm, 掺入两亲树枝状分子后, ζ电位转化为阳性。该纳米粒对紫杉醇的包封率高于多西紫杉醇。空白混合纳米粒没有显示出细胞毒性, 而多西紫杉醇负载的纳米粒可有效促进抗肿瘤细胞增殖活性。该纳米粒可望成为有效的药物输送系统。

埃罗妥珠单抗治疗难治性/复发性多发性骨髓瘤临床试验效果的Meta分析

张林, 丁洁卫, 王阳, 金晓宣, 葛伟东, 黄淑婷, 李玉婷

2017, 26(7): 528-533. DOI: 10.5246/jcps.2017.07.059

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埃罗妥珠单抗在2015年被美国FDA批准成为治疗多发性骨髓瘤的新药后，即成为了多发性骨髓瘤患者的新选择, 该药是治疗多发性骨髓瘤的首个免疫刺激疗法药物, 用于与来那度胺、地塞米松联合治疗复发或难治性的多发性骨髓瘤。目前有8个临床试验是关于埃罗妥珠单抗在治疗多发性骨髓瘤的研究, 因此我们收集现有的临床试验报告分析该药在临床应用上的效果, 以更好地评价该药在难治性/复发性多发性骨髓瘤中的安全性与有效性。检索数据库包括Cochrane、EMBASE、PubMed、Medline; 检索关键字为: “elotuzumab”, “Multiple myeloma”。最后应用R软件对收集到的数据进行Meta分析, 根据文章间的异质性决定使用固定效应模型或者随机效应模型。根据收集到的文献, 筛选并确认8篇总计608例多发性骨髓瘤患者参与的临床试验; 结果应用联合埃罗妥珠单抗方案的608例多发性骨髓瘤患者中总缓解率达到63％, 有162例(26.6%)达到非常满意的部分缓解, 有34例(5.59%)达到了完全缓解。该药最常见的不良反应主要包括贫血、淋巴细胞减少、血小板减少症、中性粒细胞减少症和疲劳等。因此埃罗妥珠单抗联合方案在难治性/复发性多发性骨髓瘤患者中产生了满意的临床效果, 可作为该类患者连续治疗的适宜选择。

中国药品非临床研究质量管理规范发展情况的回顾与展望

张靖, 范潇予, 靳洪涛, 耿兴超

2017, 26(7): 534-544. DOI: 10.5246/jcps.2017.07.060

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《药品非临床研究质量管理规范》(GLP)在药物临床前研究中发挥重要作用,同时也是药物研发过程中的重要环节。中国有关GLP的相关工作起步于上世纪90年代末期。经历近20年的飞速发展,我国已经完成了GLP体系的初步建设工作。本文首先回顾了该领域GLP机构的基本情况,介绍了中国GLP机构的年增长数及总数的变化情况、现有GLP机构类型及其具体服务能力,而后选择“十一五”、“十二五”期间受到新药重大专项支持的部分机构进行了重点介绍。虽然我国GLP机构在硬件和软件的建设中都取得了重大进展,但仍存有一些问题,如创新能力不足,故我国GLP的建设仍需进一步完善和发展。

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