通过调控NFE2响应元件增强低温时Ucp1基因的表达: 小檗碱作用于棕色脂肪组织产热的新机制

卢希, 袁梽漪, 姜敬非, 雷帆, 冯天师, 王玉刚, 王欣佩, 邢东明, 李俊, 杜力军

2017, 26(4): 237-254. DOI: 10.5246/jcps.2017.04.025

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小檗碱(BBR)具有多种药理活性。己有的研究表明BBR不仅可以通过拮抗HSP70-TNFα降低高热所引起的体温升高, 还可以对抗低温所引起的体温降低。但是对于后者的分子机制尚不十分清楚。因此, 我们以产热重要因子UCP1(uncoupling protein1)为对象, 对于BBR在低温条件下的作用机制进行了研究。本研究分别使用了野生型和Ucp1^–/–基因敲除小鼠进行整体动物实验, 使用原代脂肪细胞和HIB-1B细胞系进行体外实验。低温条件控制在4 °C。结果表明, 低温条件下小鼠体温明显下降, BBR可以明显的抑制这种体温的下降。同时小鼠棕色脂肪组织中Ucp1表达升高, BBR则进一步促进其表达。然而, Ucp1^–/–基因敲除小鼠中BBR的抑制体温降低的作用消失, 表明Ucp1基因是BBR防治低温时体温降低的主要靶点。进一步研究表明, Ucp1基因转录启动区上游转录响应元件NFE2(nuclear factor erythroid-derived 2)具有增强Ucp1基因表达的作用。BBR与NFE2的结合有温度依赖性。低温时, BBR与NFE2的亲和力明显增强, 从而促进Ucp1基因的表达。本研究对于认识BBR通过作用于棕色脂肪进行产热、调节体温以及提高低温耐受性具有重要的意义。

环巴胺-磷脂共聚物修饰的功能化表阿霉素脂质体及其在异质性乳腺癌中的体外治疗效应

胡英杰, 张婧莹, 刘磊, 阎妍, 沐黎敏, 白婧, 吴佳栓, 吕万良

2017, 26(4): 255-264. DOI: 10.5246/jcps.2017.04.026

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普通化学药物治疗难以根除具有耐药性的异质性侧群癌细胞, 因而临床预后效果不理想。异质性侧群癌细胞是导致多药耐药性的主要原因之一, 其耐药性与相关信号通路如Hedgehog (Hh)通路的异常激活有关。环巴胺是一种可阻断Hh通路的化合物, 其联合应用抗癌药可望有效增强对异质性癌细胞的杀伤效果。本研究旨在构建一种可杀伤异质性癌细胞的环巴胺-磷脂共聚物修饰的功能化载药脂质体。研究主要以人乳腺细胞为评价模型。研究结果显示, 通过亲核替换法合成了一种新的功能材料二硬磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇-环巴胺(DSPE-PEG₂₀₀₀-cyclopamine)共聚物, 经基质辅助激光解析电离飞行时间质谱(MALDI-TOF-MS)测定, 证实了合成结果; 为了对新制剂进行定量, 建立了表阿霉素高效液相色谱法, 并对方法学进行了有效性验证; 采用新合成的功能性材料对脂质体膜进行修饰, 制备了功能性表阿霉素脂质体, 其粒径为98 nm, 在脂质体中阿霉素的包封率>97%; 采用CD44+/CD24-癌细胞表型免疫标记方法, 对人乳腺癌MCF-7细胞的异质性进行了表征; 与普通表阿霉素脂质体相比, 功能性表阿霉素脂质体显著增强了药物在异质性乳腺癌细胞中的摄取效应以及杀伤效应。因此, 构建的功能性脂质体为异质性乳腺癌细胞的根除提供了一种可选择的新策略。

二甲基姜黄素类脂囊泡的制备工艺与质量评价

李蕊, 徐德锋, 杨幸群, 马守秀, 戈晓爱, 周舒文

2017, 26(4): 265-270. DOI: 10.5246/jcps.2017.04.027

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本研究的目的是优化二甲基姜黄素类脂囊泡的制备工艺,提高二甲基姜黄素溶解度,并考察二甲基姜黄素类脂囊泡的稳定性。通过薄膜分散法制备负载二甲基姜黄素类脂囊泡,采用单因素考察法优化处方组成和制备工艺,探究其溶解性并进行质量评价。工艺优化后制备的二甲基姜黄色素类脂囊泡的平均粒径为(310.3±0.9) nm,包封率为(88.1±1.7)%,载药量为(4.03±1.05)%,渗漏率在45天内低于2%。这些发现均表明类脂囊泡作为二甲基姜黄素的载体显著提高其溶解度,并有很好的稳定性,使得二甲基姜黄素作为抗癌药物在药物应用中具有很好的应用前景。

UPLC-MS/MS同时测定人血浆中的丙酸氟替卡松与沙美特罗的方法学研究

高宇雄, 丁黎, 梁文忠, 蒋华芳

2017, 26(4): 271-283. DOI: 10.5246/jcps.2017.04.028

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近几十年来, 丙酸氟替卡松与昔萘酸沙美特罗联合给药广泛应用于哮喘的治疗。本研究的目地是建立一个新颖、灵敏的超高效液相色谱-串联质谱法同时测定人血浆中的丙酸氟替卡松与沙美特罗浓度。样品前处理采用简单的96孔板固相萃取, 色谱分离在ACQUITY UPLC BEH C₁₈色谱柱(1.7 μm, 50 mm×2.1 mm)上进行, 以0.1%的氨水溶液为流动相A, 甲醇为流动相B, 在0.5 mL/min流速下梯度洗脱。分析物和内标的检测采用正离子电喷雾多反应监测模式, 监测离子对为m/z 501.4>313.2 (丙酸氟替卡松), 506.4>293.3 (丙酸氟替卡松-d5), 416.4>232.1 (沙美特罗)和419.3>235.2 (沙美特罗-d3)。两个分析物的线性范围为2.50–500 pg/mL, 日内和日间精密度准确度均在8.6%以内。丙酸氟替卡松与沙美特罗提取回收率分别高于51.0%和54.6%, 回收率不受浓度影响。该方法的验证遵循FDA、EMA和CFDA (中国食品药品监督管理局)的指导原则, 且已成功地应用于中国健康受试者吸入单剂量丙酸氟替卡松与沙美特罗(250 μg/50 μg)的临床研究。

土木香内酯在大鼠体内的生物利用度及药物动力学研究

张新国, 刘琎文, 寇飞, 王强林, 刘子裕, 李建勇

2017, 26(4): 284-290. DOI: 10.5246/jcps.2017.04.029

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土木香内酯是藏药土木香中挥发油的主要成分,具有较好的驱虫、抗炎等药理活性。本研究以高效液相色谱(HPLC)方法测定大鼠血浆中的土木香内酯含量,评价静脉和口服给予大鼠土木香内酯的药代动力学特征。研究采用C₁₈柱(4.6 mm×250 mm, 5.0 μm),以甲醇–水(70:30, v/v)为流动相,流速1.0 mL/min的进行分离,检测波长为239 nm。结果发现土木香内酯在0.08–10 μg/mL的浓度范围,具有良好的线性关系(R²= 0.9998), 且日内和日间精密度RSD均低于2.27%,血浆中土木香内酯的平均绝对回收率为88.09%–95.57%。静脉给药后,土木香内酯显示了较快的清除(CL = (0.11±0.014) L/h/kg)和较小分布(Vd = (0.71±0.14) L/kg), 消除半衰期(t_1/2)为56.24 min。口服14和28 mg/kg的剂量后,土木香内酯在大鼠中显示了较快的吸收,T_max分别为(45.02±0.88) min和(45.13±0.39) min。进一步的分析显示,大鼠口服土木香后土木香内酯的生物利用度为50.88%,提示具有土木香药材中土木香内酯具有较好的吸收。

HPLC-MS/MS法研究氨氯地平片在健康人体内的药动学和生物等效性

曹思思, 邓阳, 蔡骅琳, 侯振彦, 颜苗, 张毕奎

2017, 26(4): 291-297. DOI: 10.5246/jcps.2017.04.030

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本文采用高效液相色谱-串联质谱法(HPLC-MS/MS)研究两种氨氯地平片在健康人体内的药动学及生物等效性。采用随机双周期交叉实验设计, 20名健康受试者(14名男性, 6名女性), 每周期单剂量口服10 mg氨氯地平片受试制剂或参比制剂后, 于服药前和服药后1、2、3、4、5、6、8、10、12、24、48、72、96、120和144 h各抽取静脉血4 mL。采用优化后的高效液相色谱-串联质谱法(HPLC-MS/MS)测定氨氯地平的血药浓度, 用DAS 3.2.8药动学软件求算药动学参数。20名受试者全部完成试验, 受试制剂和参比制剂的主要药动学参数如下: t_max分别为(5.7±2.4)和(5.3±0.9) h, C_max分别为(6.6±1.3)和(6.6±1.9) ng/mL,AUC₀_–₁₄₄分别为(281.5±75.9)和(289.3±77.9) ng·h/mL,AUC₀_–_∞分别为(309.3±84.6)和(321.3±88.2) ng·h/mL,t_1/2分别为(41.1±11.0)和(43.7±13.7) h。C_max, AUC₀_–₁₄₄和AUC₀_–_∞经对数转换后90%置信区间分别为91.8%–111.2%, 94.6%–102.5%, 93.9%–101.8%, 满足生物等效性分析的要求。整个试验过程中, 无严重不良反应发生。本试验建立的HPLC-MS/MS法适用于生物样本的分析。试验制剂和参比制剂的主要药动学参数满足生物等效性分析的要求。

白鲜皮质量标准研究

王玲, 赵明波, 姜勇, 屠鹏飞, 郭晓宇

2017, 26(4): 298-303. DOI: 10.5246/jcps.2017.04.031

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白鲜皮为我国传统中药,广泛用于风湿病和皮肤病等多种疾病的治疗。为了推进中药白鲜皮的国际化,本研究依据《欧洲药典》规范建立了白鲜皮质量标准。参照《欧洲药典》的相关要求,对白鲜皮饮片开展了杂质、水分、灰分及酸不溶性灰分等检查项的检测,并以梣酮和黄柏酮为对照品建立了白鲜皮饮片的薄层鉴别方法,采用反相高效液相法建立了白鲜碱、黄柏酮和梣酮的含量测定方法。采用此质量标准,对21批白鲜皮饮片进行了评价。结果表明,该质量标准具有很好的专属性和准确性,更具有国际规范性,可应用于白鲜皮的质量控制。

HPLC-DAD法同时测定六味五灵片中7种活性成分含量

程玲, 汪小涵, 申宝德, 徐平华, 沈成英, 郑娟, 廖魏波, 徐荣, 袁海龙

2017, 26(4): 304-311. DOI: 10.5246/jcps.2017.04.032

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采用HPLC-DAD法,同时测定六味五灵片中连翘酯苷A,特女贞苷,连翘苷,五味子醇甲,五味子酯甲,五味子甲素和五味子乙素共7种有效成分的含量。采用Inertsil^® ODS-3色谱柱(250 mm×4.6 mm, 5 μm), 流动相为0.1%磷酸水(A)−乙腈(B),梯度洗脱,柱温25°C, 检测波长230 nm。7种化合物在相应的浓度范围内线性关系良好,相关系数均大于0.999。检测限与定量限分别在0.03−0.28 μg/mL和0.11−0.87 μg/mL之间。精密度、稳定性与重复性的RSD均小于2.34%,平均回收率均在96.71%−103.9%之间。建立的含量测定方法可有效对山东世博金都医药有限公司的十批样品进行检测,为六味五灵片的质量控制与下一步药理研究提供科学依据。

我院门急诊静脉药物配置中心不合理医嘱干预分析

高红瑾, 王少明, 庄捷, 陈宇星, 米成

2017, 26(4): 312-316. DOI: 10.5246/jcps.2017.04.033

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本文主要分析常见门急诊静脉不合理医嘱并强调其药学干预作用。回顾性分析了2015年6月我院门急诊静脉药物配置中心(PIVAS)常见的不合理医嘱。于2015年7月起对门急诊静脉处方加强实施药师干预措施。采用系统抽样法以2016年1月抽取的930个病例医嘱作为干预组, 2015年6月抽取的900个病例医嘱为对照组, 比较加强干预前后两组总不合理率以及日平均不合理医嘱数。结果发现, 门急诊静脉不合理医嘱主要包括为溶媒不合理、配伍不合理、给药途径不合理、给药剂量不合理和给药间隔不合理。对照组和干预组基线情况比较(包括性别和科别)无显著性差异(P>0.05), 不合理率从17.4%降到3.3%(P<0.01), 平均日不合理医嘱数从5.23±1.50下降到1.00±0.77(P<0.01)。从文中可以看出,药学干预可以降低我院医嘱不合理率, 这对促进合理用药, 提高医疗质量有重要意义。

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