以2-氨基苯甲醛合成四氢呋喃并[3,2-b]喹啉-2(3H)-酮类化合物的Aldol/Michael加成串联反应

季泠, 尹大伟, 王欣, 李润涛

2017, 26(3): 163-172. DOI: 10.5246/jcps.2017.03.016

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本文发展了一种由当归内酯和邻氨基苯甲醛衍生物出发, 经Aldol/Michael串联合环反应构建四氢呋喃并[3,2-b]喹啉-2(3H)-酮类化合物的新方法。底物于DBU催化下, 在异丙醇中0 ºC反应, 即可以较高收率得到四氢呋喃并喹啉酮类衍生物, 具有条件温和, 原子经济性高, 反应速率快等优点。

利用靶向II型聚酮合酶的PCR技术从海洋放线菌中发现angucyclinone聚酮类天然产物

杨小燕, 金晶, 周梦洁, 许青霞, 刘发旺, 张英涛, 马明, 杨东辉

2017, 26(3): 173-179. DOI: 10.5246/jcps.2017.03.017

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Angucyclinones是一类主要由陆地放线菌产生的芳香聚酮类化合物, 其生物合成主要是由II型聚酮合酶(PKS)催化完成。为了在海洋放线菌中探索此类芳香聚酮类化合物, 我们以167株海洋放线菌基因组DNA为模板, 对含有II型聚酮合酶的菌株进行了PCR筛选, 通过对PCR产物测序验证, 确定了12株阳性菌株。通过大规模发酵培养和色谱分离、波谱鉴定, 从阳性菌株Streptomyces sp. PKU-MA00218中发现了四个angucyclinone芳香聚酮类化合物, 6-deoxy-8-O-methylrabelomycin (1), 8-O-methylrabelomycin (2), 8-O-methyltetrangulol (3), 和angucyclinone C 的C环裂解产物 (4)。化合物4为首次从海洋放线菌中分离得到。Angucyclinone芳香聚酮1–4的发现展示了基于生物合成的基因组挖掘技术在天然产物探索发现中的重要作用。

青蒿素脂质纳米粒的制备及药动学评价

代华灵, 高伟祺, 张国顺, 王锐利, 张淑秋

2017, 26(3): 180-186. DOI: 10.5246/jcps.2017.03.018

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青蒿素(ART)是一种广泛用于治疗严重疟疾和脑型疟疾的药物。但因其口服生物利用度低影响了药物疗效。本研究将ART搭载于的纳米结构脂质载体系统(NLC), 以期改善药物的药动学特征。采用高压乳匀法, 并运用正交设计优化制备青蒿素脂质纳米粒(ART-NLC)。得到的ART-NLC粒径, zeta电位, 包封率, 载药量分别为(53.06±2.11) nm, (−28.7±3.59) mV, 73.9%±0.5%, 11.23%±0.37%。ART-NLC在体外呈现缓释特性, 且对人体红细胞未发现显著的溶血性。采用液相色谱串联质谱法(LC-MS/MS)测定经尾静脉注射或腹腔注射ART-NLC后, 大鼠的药物动力学参数, 以ART溶液剂作为对照组。大鼠经尾静脉注射给药后, ART-NLC组的AUC0–∞ ((707.45±145.65) ng·h/mL)明显比ART组((368.98±139.58) ng·h/mL)大。ART-NLC组的MRT ((3.38±0.46) h)较ART组((1.39±0.61) h)有所延长。大鼠经腹腔注射给药后, 得到相同结果。即ART-NLC组的AUC0–∞ ((1233.06 ±235.57) ng·h/mL)和MRT ((4.97±0.69) h)都比ART组的AUC0–∞ ((871.17±234.03) ng·h/mL)和MRT ((1.75±0.31) h)大。大鼠经尾静脉和腹腔注射给药后, ART-NLC组的AUC0–∞ (P<0.05)和MRT (P<0.001)较ART组均显著性增加。

溶栓胶囊、血脂康胶囊、心元胶囊和松龄血脉康胶囊对大鼠体内氯吡格雷活性代谢产物药动学的影响

田溪, 袁叶, 苏子云, 李德强, 董维冲, 杨秀岭

2017, 26(3): 187-195. DOI: 10.5246/jcps.2017.03.019

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该研究旨在探究溶栓胶囊、血脂康胶囊、心元胶囊和松龄血脉康胶囊对氯吡格雷活性代谢产物药动学的影响。在中国, 中药制剂溶栓胶囊、血脂康胶囊、心元胶囊和松龄血脉康胶囊广泛用于心血管疾病的临床治疗, 且常与抗血小板药物氯吡格雷联合使用。我们模拟人体给药对大鼠体内四种中药制剂对氯吡格雷活性代谢产物药动学的影响进行了研究。单独口服氯吡格雷(7.5 mg/kg)或口服溶栓胶囊(75 mg/kg)、血脂康胶囊(60 mg/kg)、心元胶囊(120 mg/kg)或松龄血脉康胶囊(150 mg/kg)后口服氯吡格雷(7.5 mg/kg)后采集血样获得活性代谢产物药动学参数。与对照组相比, 合用血脂康胶囊后, 活性代谢产物衍生物的药时曲线下面积(AUC0–t)明显减小25.4%, 但t1/2和Vz/F分别明显增加43.6%和70.7%。与对照组相比, 合用溶栓胶囊、心元胶囊和松龄血脉康胶囊后, 活性代谢产物药动学参数虽有变化, 但变化无统计学意义。该研究表明血脂康胶囊对活性代谢产物的形成和代谢均有一定影响。氯吡格雷抗血小板活性会在联合使用血脂康胶囊初期减弱, 此外长期联合使用会导致副作用。

Antioxidant activity of curcumine as protector on methylmercury induced-pancreas damage in mice

Sri Agus Sudjarwo, Koerniasari Eraiko, Giftania Wardani Sudjarwo, Koerniasari

2017, 26(3): 196-201. DOI: 10.5246/jcps.2017.03.020

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Curcumin has been reported to have a strong antioxidant activity. In recent years, use of antioxidant in reducing heavy metal toxicities has been increased worldwide. In this study, we investigated the protective effects of curcumin on methylmercury-induced pancreas damage in mice. Briefly, 50 male mice were divided into five groups as follows: negative control (mice were given daily with aquadest); positive control (mice were orally given 2 mg/kg BW methylmercury daily for 35 d); and the treatment groups (mice were orally adminstered with curcumin 100 mg; 200 mg; 400 mg/kg BW daily for 35 d, and from 5th day, animals were given 2 mg/kg BW methylmercury daily 1 h after curcumin administration for 30 d). On day 35, levels of glucose, insulin, MDA, SOD and GPx were measured. Pancreas also was fixed in 10% neutral buffered formalin solution for histopathological examination. The results revealed that methylmercury toxicity induced a significant increase in the levels of glucose and MDA. Moreover, a significant decrease in insulin, SOD and GPx levels was observed, and pancreas tissues showed degeneration and necrotic changes in the islets of Langerhans. Treatment with curcumin (400 mg/kg BW but not 200 mg/kg BW and 100 mg/kg BW) significantly (P<0.05) decreased glucose and MDA levels in pancreas in mercury-induced mice. Treatment with curcumin 400 mg/kg BW also significantly increased insulin, SOD and GPx levels and reversed the histopathological damage in methylmercury-induced mice. Taken together, curcumin could be a potent natural herbal product, which had pancreas protective effect against methylmercury-induced pancreas damage in mice.

合用CPY450酶抑制剂对伏立康唑安全性和药代动力学的影响的系统评价

杨会霞, 陈恳, 梁舒瑶, 翟所迪, 易湛苗

2017, 26(3): 202-211. DOI: 10.5246/jcps.2017.03.021

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本研究旨在系统评价联用细胞色素P(CYP)450酶抑制剂对伏立康唑安全性和药代动力学的影响。截至2016年1月26日, 计算机检索Cochrane图书馆、PubMed、Embase、CNKI、CBM、万方数据库和Clinicaltrials. gov, 收集有关联用 CYP450酶抑制剂对伏立康唑安全性与药代动力学参数影响的研究。两位作者独立检索文献, 提取数据并评价文献质量。用RevMan 5.3软件对符合纳入标准的研究进行Meta分析, 计算危险比(RRs)或均值差(MDs)及其95%置信区间。共纳入 12篇研究: 随机交叉研究3篇、单臂前后对照研究3篇、队列研究6篇。相比于伏立康唑单药组, 伏立康唑联用奥美拉唑组患者肝功能损害发生率明显升高(RR = 4.11, 95% CI 1.12–15.08, P = 0.03); 然而, 两药合用后神经毒性和视觉障碍的发生率并无统计学差异。此外, 泮托拉唑、雷贝拉唑、西咪替丁和口服避孕药可显著增加伏立康唑的血药峰浓度(Cmax)和药物-时间曲线下面积(AUC), 但是茚地那韦对伏立康唑的药动学无显著影响。艾司奥美拉唑、红霉素和阿奇霉素对伏立康唑的药动学参数影响结论不一致。除奥美拉唑外, 伏立康唑与CYP450酶抑制剂联用较为安全。尽管部分CYP450酶抑制剂会增加伏立康唑的Cmax和 AUC, 但未观察到临床意义。

我国大陆期刊哮喘药学服务随机对照研究的质量评价

王利群, 谢晓慧, 周瑞瑞

2017, 26(3): 212-221. DOI: 10.5246/jcps.2017.03.022

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本文旨在评价我国药师开展的哮喘药学服务随机对照研究的质量, 指出当前研究存在的问题, 以期为进一步研究提供参考。检索中国期刊全文数据库(CNKI)、万方数据知识服务平台、维普数据库中我国药师开展的哮喘药学服务随机对照研究, 提取与研究设计和报道相关的信息并统计分析, 同时使用Cochrane偏倚风险评估工具对纳入研究进行偏倚风险评估。最终共纳入文献14篇。所有研究均未科学估算样本量; 所有研究均未具体报道科学的随机序列产生方法及分配隐藏; 2篇(14.3%)分别声明实施了单盲和双盲的方法, 但均未报道施盲的具体方法与过程; 所有文献均未报道对结局评价者施盲; 5篇(35.7%)统计方法声明不全或误用; 1篇(14.3%)声明有受试者的退出与失访但未进行意向性分析; 所有研究都不同程度地报道了受试者合格标准, 均涉及哮喘的诊断, 但仅有4篇(28.6%)涉及患者年龄、3篇(21.4%)涉及哮喘严重程度和分期; 9篇(64.3%)研究以文字形式而非表格呈现受试者基线资料, 13篇(92.9%)明确指出或能够推测出使用了显著性检验的方法比较了组间均衡性; 没有研究明确定义主要结局指标与次要结局指标; 2篇(14.3%)提及受试者知情同意, 所有研究均未提及取得伦理委员会批准。Cochrane偏倚风险评估结果显示“不明确的偏倚风险”所占比例最高。研究结果表明, 我国药师主导的哮喘药学服务的随机对照研究整体水平不高, 在研究设计和报道方面有较大提升空间。

卡非佐米及其组合药物在治疗多发性骨髓瘤的有效性及安全性分析

张林, 金晓宣, 黄淑婷, 徐雯宇, 丁洁卫

2017, 26(3): 222-229. DOI: 10.5246/jcps.2017.03.023

摘要 ( 430 )

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卡非佐米在2012年被美国FDA批准成为治疗多发性骨髓瘤的新药后,随即成为了多发性骨髓瘤患者的一种新选择。但是关于卡非佐米及其组合物在治疗多发性骨髓瘤的临床效果没有很好的结论, 因此我们收集现有的临床试验报告分析卡非佐米在临床应用上的效果, 更好的说明该药的安全性与有效性, 并试图寻求卡非佐米更佳的治疗方案。检索数据库包括cochrane、EMBASE、PubMed、Medline、中国知识资源总库CNKI、万方数据库等国内外数据库; 检索关键字为: “Carfilzomib”, “Multiple myeloma”, “bortezomib”, “卡非佐米”, “多发性骨髓瘤”和 “硼替佐米”。最后应用R软件对收集到的数据进行META分析, 根据文章间的异质性决定使用固定效应模型或者随机效应模型。我们总共收集到了符合标准的文献总共17篇, 总计1960名多发性骨髓瘤患者参与试验。卡非佐米单药使用临床试验中总计多发性骨髓瘤患者594名, 总缓解率为32% (I² = 84.9%, P<0.0001); 在10组卡非佐米联合使用的临床试验共计1366名多发性骨髓瘤患者, 其中有1081名患者的治疗效果至少达到了PR (部分缓解), 总缓解率为79% (I² = 91.0%, P<0.0001)。不良反应多为发热、恶心、呕吐等非血液学事件, 其中周围神经性病变的发生率较硼替佐米有明显的改善。我们发现卡非佐米较硼替佐米耐受性好, 其周围神经病变发生概率较小, 治疗效果好, 不受其他药物的影响。在本次分析中得出, 卡非佐米, 来那度胺和地塞米松联合使用的总缓解率最高, 卡非佐米单药使用总缓解率较差且不良反应发生率较多。由此使用卡非佐米, 来那度胺和地塞米松组合物作为治疗药物有较满意的临床效果，但不过该结论尚待将来更多实验数据的支持。

不同藏医炮制方法对诃子中诃子酸含量的影响

费文波, 梁晓霞, 何敏

2017, 26(3): 230-234. DOI: 10.5246/jcps.2017.03.024

摘要 ( 278 )

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研究不同藏医炮制方法对诃子中诃子酸含量的影响, 探索藏医炮制诃子的原理。以诃子酸含量为指标, 采用HPLC测定生药诃子、茜草制诃子和白狼毒制诃子中的诃子酸含量, 探索其炮制前后成分含量的变化规律。与生品比较, 诃子藏医特殊制后诃子酸的含量均有一定的变化, 其中茜草制诃子中诃子酸的含量降低50.18%, 白狼毒制诃子中诃子酸的含量下降17.32%。诃子经过藏医特殊炮制之后, 有效成分含量发生变化, 配伍不同方剂, 临床用途随之变化。

叶新山教授研究团队在多糖人工合成领域获重大突破

叶新山课题组

2017, 26(3): 235-236.

摘要 ( 255 )

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