注射用紫杉醇在剂型和递送技术方面的进展

孙静, 代文兵, 梁哲, 王兆扬, 黄昌盛, 何冰, 张华, 王学清, 张强

2015, 24(8): 487-500. DOI: 10.5246/jcps.2015.08.063

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紫杉醇用于治疗人体各种实体瘤比如卵巢癌, 乳腺癌, 头颈部癌和黑色素瘤, 是一个很有前景的抗癌药物。由于它的疏水性, 紫杉醇的第一个给药剂型泰素是以非水浓缩液的形式存在, 成分主要含有聚氧乙烯蓖麻油和乙醇, 它在长时间的输注前必须用合适的水溶液稀释。基于它的成分和用法, 泰素存在严重的不良反应并造成临床应用的不便。为了解决以上问题, 科学家们开始致力于开发低毒、较好耐受性、不含聚氧乙烯蓖麻油的紫杉醇新剂型。最近几年, 新的药物递送系统如白蛋白纳米粒、胶束、脂质体等已经处于研究中。在这篇综述中, 我们提出了注射用紫杉醇的一些新剂型及递送技术, 并且重点研究已经上市的或处于临床研究阶段的几个制剂的部分临床前和临床研究成果。最后, 阐述纳米技术优势的几个原因及紫杉醇给药系统现存的挑战和展望。

伐普肽修饰的纳米胶束作为递送紫杉醇至生长抑素受体过表达肿瘤的靶向载体研究

侯文杰, 郑华, 王坚成

2015, 24(8): 501-513. DOI: 10.5246/jcps.2015.08.064

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生长抑素受体在肿瘤细胞中有广泛表达。伐普肽(Vapreotide, VAP)作为生长抑素类似物, 因其具有与生长抑素受体高度亲和力而被用作肿瘤靶向递送系统的修饰物。本研究针对伐普肽结构中D-苯丙氨酸的外环α-NH₂与NHS-PEG-DSPE进行特异性化学偶联得到导向化合物DSPE-PEG-VAP, 并利用其修饰载紫杉醇纳米胶束给药系统。研究结果表明, 靶向配体修饰和未修饰的两种载药系统具有相似的粒径大小、表面电势、药物包载效率以及药物释放行为。在人乳腺癌MCF-7细胞模型评价中, 靶向组比非靶向组具有更高的细胞摄取量; 体内肿瘤模型中靶向组也表现出较高的肿瘤组织药物蓄积量和更优的肿瘤治疗效应。因此, 我们认为这种伐普肽修饰的纳米胶束将成为向生长抑素受体高表达的肿瘤靶向递送抗肿瘤药物的一种有潜力的载药系统。

NMN类似物2'位取代基对其CD38酶抑制活性的影响

李建国, 裴芬, 朱文杰, 金宏威, 赵永娟, 张亮仁, 李汉璋, 张礼和

2015, 24(8): 514-523. DOI: 10.5246/jcps.2015.08.065

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CD38是一种烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)代谢酶, 可以催化生成不同的钙信号信使。它的酶抑制剂对于CD38调控的信号通路和生理功能的进一步研究有重要作用。为了深入了解2'位取代基对烟酰胺单核苷酸(NMN)类似物抑制CD38酶活性的影响, 本文研究了一种2'位有两个取代基的新NMN类似物, 同时使用分子动力学模拟和量子化学计算方法探索2'位取代基影响活性的原因。结果表明2'位有两个取代基时, 会干扰核苷酸C1'与CD38之间共价键的形成。本研究将有助于全面理清NMN类似物作为CD38酶抑制剂的构效关系。

哌啶酮类姜黄素类似物的合成及抗肿瘤活性研究

周代营, 赵肃清, 郑希, 杜志云, 张焜

2015, 24(8): 524-529. DOI: 10.5246/jcps.2015.08.066

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采用氮烷基化、羟基保护、醛酮缩合三步反应合成了16个新型单羰基姜黄素类似物, 结构经质谱、核磁共振氢谱和共振碳谱等手段进行确认。并采用MTT染色法体外检测所合成的16个单羰基姜黄素类似物对人肺癌细胞H1299、结肠癌细胞HT-29、人胰腺癌细胞BxPC-3和人前列腺癌细胞PC-3的抗癌活性。半数抑制浓度IC₅₀值结果显示: 所合成的16个姜黄素类似物对四种细胞均有较强的抑制作用, 其中化合物A1和B3在四种细胞中的半数抑制浓度IC₅₀均在1 µmol/ L以下。

高效液相色谱法同时测定细辛中7种主要成分的含量

曹晨, 王静哲, 王璐, 尚明英, 刘广学, 徐风, 王璇, 蔡少青

2015, 24(8): 530-537. DOI: 10.5246/jcps.2015.08.067

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建立了同时测定细辛中花椒酚、卡枯醇、甲基丁香酚、l–芝麻脂素、黄樟醚、细辛素和l–细辛脂素7种主要成分含量的HPLC方法, 并测定了55份不同来源的细辛药材(35份北细辛、3份汉城细辛和17份华细辛)中这7种成分的含量, 比较了不同品种细辛中7种成分含量差异。采用Agilent Zorbax SB–C₁₈色谱柱(4.6 mm×25 cm, 5 μm), 水(A)–乙腈(B)为流动相进行梯度洗脱55 min, DAD检测器检测, 柱温20 °C, 检测波长287 nm。被测成分在测试范围内线性关系良好, r²>0.999; 加样回收率96.0%–103.1%, RSD小于2.54%。该方法准确、灵敏、重复性好。测定结果表明不同来源的细辛样品中7种成分的含量差异显著, 其中挥发性成分甲基丁香酚在辽细辛(汉城细辛与北细辛的根及根茎)中的含量为(6.17±5.13) mg/g, 显著高于其在华细辛(华细辛的根及根茎)中的含量(0.58±0.39) mg/g, 有毒成分黄樟醚在辽细辛中的含量为(2.66±2.16) mg/g, 低于其在华细辛的含量(6.44±3.88) mg/g。本文首次报道了细辛中花椒酚和细辛素的含量。

黄芩苷抗氧化活性及对四氯化碳致大鼠肝损伤的保护作用

刘嵩, 吕晓慧, 孙宗喜, 苏瑞强

2015, 24(8): 538-544. DOI: 10.5246/jcps.2015.08.068

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黄芩在东亚地区尤其是我国有广泛的栽培。采用四氯化碳(CCl₄)致大鼠急性肝损伤模型研究黄芩苷的保肝作用。研究发现, 黄芩苷表现出较强的体外抗氧化活性。在CCl₄致大鼠急性肝损伤模型中, 给予黄芩苷可有效降低CCl₄引起的肝脏中谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)、碱性磷酸酯酶(ALP), 总胆红素(TB)和丙二醛(MDA)含量的升高, 同时也提高了抗氧化防御物质超氧化物歧化酶(SOD)、过氧化氢酶(CAT)和谷胱甘肽(GSH)的水平。切片病理观察结果也佐证了这一点。黄芩苷对CCl₄致大鼠氧化应激肝损伤有保护作用, 而这种保护机制可能与其清除自由基和抗氧化能力有关。

抑制钙激活氯通道ANO1/TMEM16A对细胞迁移的阻止作用

贾凌晗, 刘雯, 王克威

2015, 24(8): 545-551. DOI: 10.5246/jcps.2015.08.069

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不受控制的细胞迁移是肿瘤转移和形成的一个共同特征。了解细胞迁移过程中的重要分子靶点可以帮助我们开发控制侵袭性肿瘤细胞的新型治疗策略。在本研究中, 我们发现钙激活氯通道ANO1/TMEM16A在细胞的迁移中扮演了重要角色, 抑制ANO1离子通道功能能够使肿瘤细胞的迁移受到抑制。在肿瘤细胞系中, 通过shRNA沉默ANO1的表达可以抑制细胞的迁移和侵袭能力。同时, ANO1特异性抑制剂T16Ain-A01可以发挥显著减慢肿瘤细胞迁移和侵袭速度的药理作用, 并且这种作用的大小依赖于T16Ain-A01使用剂量。综上所述, 钙激活氯通道ANO1与细胞迁移密切相关, 研究CaCC抑制剂将有助于开发针对癌症转移的创新疗法

基于结构方程模型的中国临床试验利益相关者影响分析

郑晓元, 周林光, 高波, 杨松, 江滨

2015, 24(8): 552-556. DOI: 10.5246/jcps.2015.08.070

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本文通过利益相关者分析, 确定了中国临床试验的利益相关者及其在临床试验中的影响; 在访谈和文献研究的基础上, 提出了利益相关者对临床试验影响机制的概念模型和研究假设; 并用Amos17.0软件对模型进行检验。结果表明, 政府和医疗机构对临床试验的影响最大, 而申办者和公众对临床试验的影响没有统计学意义。为发展临床试验, 申办者应该采取进一步措施促进临床试验的发展, 公众也应该更多地参与到临床试验中。

汉防己甲素在大鼠体内的药代动力学、组织分布和排泄研究

鞠爱霞, 康宇红, 薛清丹, 李秋红

2015, 24(8): 557-562. DOI: 10.5246/jcps.2015.08.071

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汉防己甲素是从中药汉防己的块根中提取的一种双苄基异喹啉类生物碱, 能够逆转肿瘤细胞多药耐药、诱导细胞凋亡, 临床上用于治疗恶性肿瘤。本研究的目的是评价汉防己甲素在大鼠体内血液药动学、组织分布和排泄过程。大鼠通过静脉给予汉防己甲素注射液(10.00 mg/kg), 应用高效液相色谱法测定血浆和各组织中的药物浓度, 利用药动学软件DAS 2.0对实验数据进行计算分析。实验结果表明, 汉防己甲素的血浆蛋白结合率为68.7%, 属于较高蛋白结合率药物; 组织分布药量由高到低依次是肺>心>肝>肾>脾; 肾脏排泄是汉防己甲素主要的排泄途径, 其通过尿液、胆汁和粪便排泄占给药剂量的13.09%。汉防己甲素在肝脏的AUC₀_–_∞是血浆中AUC₀_–_∞的20倍, 表明其对肝脏有较高的亲和力; 在所有的组织中肝脏CL是最低的, 表明汉防己甲素清除缓慢, 可能导致蓄积。因此, 临床上长期药时, 需要调整肝肾功能损伤病人的用药剂量, 必要时进行治疗药物监测。

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