NMN类似物2'位取代基对其CD38酶抑制活性的影响

doi:10.5246/jcps.2015.08.065

中国药学(英文版) ›› 2015, Vol. 24 ›› Issue (8): 514-523.DOI: 10.5246/jcps.2015.08.065

NMN类似物2'位取代基对其CD38酶抑制活性的影响

李建国¹, 裴芬¹, 朱文杰2, 金宏威^1*, 赵永娟², 张亮仁^1*, 李汉璋², 张礼和¹

1. 北京大学医学部药学院天然药物及仿生药物国家重点实验室, 北京 100191
2. 北京大学深圳研究生院化学生物学与生物技术学院, 广东深圳 518055

收稿日期:2015-04-13 修回日期:2015-05-11 出版日期:2015-08-22 发布日期:2015-05-28
通讯作者: Tel.: 86-10-82802567, Fax: 86-10-82802724, Tel/Fax: 86-10-82805514, E-mail: liangren@bjmu.edu.cn, jinhw@bjmu.edu.cn
基金资助:
National Natural Sciences Foundation of China (Grant No. 91213302, 81172917 and 31301156).

Investigation of the effect of 2'-substitution of NMN analogues on CD38 NADase inhibitory activity

Jianguo Li¹, Fen Pei¹, Wenjie Zhu², Hongwei Jin^1*, Yongjuan Zhao², Liangren Zhang^1*, Honcheung Lee², Lihe Zhang¹

1. State Key Laboratory of Natural and Biomimetic Drugs, School of Pharmaceutical Sciences, Peking University Health Science Center, Beijing 100191, China
2. School of Chemical Biology and Biotechnology, Peking University Shenzhen Graduate School, Shenzhen 518055, China

Received:2015-04-13 Revised:2015-05-11 Online:2015-08-22 Published:2015-05-28
Contact: Tel.: 86-10-82802567, Fax: 86-10-82802724, Tel/Fax: 86-10-82805514, E-mail: liangren@bjmu.edu.cn, jinhw@bjmu.edu.cn
Supported by:
National Natural Sciences Foundation of China (Grant No. 91213302, 81172917 and 31301156).

摘要/Abstract

摘要：

CD38是一种烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)代谢酶, 可以催化生成不同的钙信号信使。它的酶抑制剂对于CD38调控的信号通路和生理功能的进一步研究有重要作用。为了深入了解2'位取代基对烟酰胺单核苷酸(NMN)类似物抑制CD38酶活性的影响, 本文研究了一种2'位有两个取代基的新NMN类似物, 同时使用分子动力学模拟和量子化学计算方法探索2'位取代基影响活性的原因。结果表明2'位有两个取代基时, 会干扰核苷酸C1'与CD38之间共价键的形成。本研究将有助于全面理清NMN类似物作为CD38酶抑制剂的构效关系。

关键词: CD38, NMN类似物, 构效关系, 分子建模

Abstract:

CD38 is a nicotinamide adenine dinucleotide (NAD)-metabolizing enzyme responsible for catalyzing the synthesis of Ca²⁺ messengers. Its inhibitor plays an important role in probing the regulatory pathway and physiological function of CD38. For clearly understanding the effect of 2'-substitution of nicotinamide mononucleotide (NMN) analogues on CD38 NADase inhibitory activity, a new kind of NMN analogues with two substituents at C-2' was investigated. Molecular dynamics (MD) simulation and quantum chemical calculation were used to investigate the mechanism by which 2'-substitution affects the inhibitory activity. The results showed that two substituents at C-2' interfered the formation of covalent bond between C-1' of NMN analogues and CD38. The findings of this study will be helpful for comprehensively clarifying the structure-activity relationships of NMN- related CD38 NADase’s inhibitor.

Key words: CD38, NMN analogues, Structure-activity relationship, Molecular modeling

中图分类号:

R916

Supporting:

李建国, 裴芬, 朱文杰, 金宏威, 赵永娟, 张亮仁, 李汉璋, 张礼和. NMN类似物2'位取代基对其CD38酶抑制活性的影响[J]. 中国药学(英文版), 2015, 24(8): 514-523.

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NMN类似物2'位取代基对其CD38酶抑制活性的影响

Investigation of the effect of 2'-substitution of NMN analogues on CD38 NADase inhibitory activity

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