聚合物-脂质纳米粒用于增强酪氨酸血症I型治疗性碱基编辑器质粒的肝靶向递送研究

高达同, 林萌, 彭祎玮, 李嘉嘉, 杨宜靓, 滕雨璐, 陈思宇, 孙雯, 吴子楠, 袁泉, 仰浈臻, 周艳霞, 李馨儒, 齐宪荣

2024, 33(3): 189-200. DOI: 10.5246/jcps.2024.03.015

摘要 ( 87 )

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酪氨酸血症I型是一种罕见的常染色体隐性遗传病, 目前尚无有效的治疗方法。近年来, 以碱基编辑器为代表的基因编辑技术已被报道用于酪氨酸血症I型的治疗。然而, 由于生理屏障的存在, 碱基编辑器递送困难。在本研究中, 我们构建了一种靶向去唾液酸糖蛋白受体的聚合物-脂质纳米递送系统, 用于改善酪氨酸血症I型治疗性核酸药物的递送效率。我们首先合成了一种生物可降解性丙烯酸酯-氨基醇共聚物用于递送碱基编辑器质粒, 其转染效率显著优于市售转染试剂Hieff Trans^TM。随后, 共聚物纳米粒与DOPE-PEG-GalNAc自组装形成聚合物-脂质纳米粒, 用于增强纳米粒的肝脏递送效率。在体外转染实验中, 包载Fah-pCMV-ABE6.3-EGFP碱基编辑器质粒的聚合物-脂质纳米粒表现出了良好的肝细胞选择性, 其转染效率是游离质粒的70倍以上。研究表明, 携带肝靶向配体的聚合物-脂质纳米递送系统能够有效增强治疗性碱基编辑器质粒的肝靶向递送效率并为酪氨酸血症I型的基因治疗提供了一种潜在的递送载体。

纳米脂质体促进柚皮素对弹性蛋白酶诱导的小鼠腹主动脉瘤的抑制作用

陈都, 鱼毛毛, 张庆义, 胡睿, 周析巧, 邰北, 陆有群, 祁荣

2024, 33(3): 201-215. DOI: 10.5246/jcps.2024.03.016

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腹主动脉瘤(AAA)是一种严重的炎症性血管疾病, 其特征是基质金属蛋白酶(MMPs)升高、细胞外基质(ECM)降解和血管炎症反应。近年来的研究表明, 柚皮素(NGN)作为一种生物活性黄酮, 有抑制AAA的作用, 但是较低的水溶性及口服吸收特性限制了NGN抑制AAA的有效性。本研究开发了一种NGN纳米脂质体处方(NGN-NL), 以增强NGN对弹性蛋白酶诱导的小鼠AAA的抑制作用。首先, 我们优化了NGN-NL的处方, 发现磷脂和NGN的比例为9:1时为最佳处方。此外, 我们观察到, 与脂质体处方中的药物及辅料的物理混合物相比, NGN制备成脂质体后具有更强的抑制LPS诱导的巨噬细胞M1极化的作用。在同等剂量下, NGN-NL可比游离NGN展现出更强的抑制巨噬细胞M1极化的作用。此外, 脂质体载体本身也呈现一定程度的抑制M1极化的特性, 可协同增强NGN抑制巨噬细胞M1极化的效果。体内研究表明, 以含有25 mg/kg NGN剂量的NGN-NL对小鼠隔日进行腹腔注射, 与游离NGN在使用两倍剂量(50 mg/kg)下产生的AAA抑制效率相近。具体表现为: 改善腹主动脉直径扩张、保持主动脉结构完整性、减缓弹性蛋白降解、减少巨噬细胞浸润和下调腹主动脉MMP-2和MCP-1的表达。但与NGN-NL相比, 同等剂量(25 mg/kg)的游离NGN并不能有效抑制AAA的发生和发展。综上所述, NGN-NL显著提高了NGN对小鼠AAA的抑制作用, 展现出在其未来在AAA临床治疗中的应用潜力。

芒柄花黄素通过雌激素受体抑制前列腺增生

王晓航, 王乐, 肖銮娟, 芦春斌

2024, 33(3): 216-229. DOI: 10.5246/jcps.2024.03.017

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本研究通过网络药理学的方法预测核心靶点, 再进行分子对接和动物实验来探讨芒柄花黄素的抗良性前列腺增生(BPH)作用。从Swiss ADME数据库筛选有效活性成分并进行药物靶点预测。收集TTD、GeneCards和DrugBank数据库中收录的良性前列腺增生的疾病靶点。将药物靶点与疾病靶点取交集靶点, 使用交集靶点构建PPI网络并进行GO和KEGG富集分析, 利用AutodockVina软件进行分子对接芒柄花黄素的雌激素活性。建立小鼠良性前列腺增生模型, 分为: 对照组、增生组、2.5 mg/kg、5 mg/kg、10 mg/kg、5 mg/kg + fulvestrant (20 mg/kg/week)、10 mg/kg + fulvestrant (20 mg/kg/week)组。HE染色和Masson染色观察病理变化。QPCR检测雌激素受体和细胞周期基因表达量。芒柄花黄素与良性前列腺增生存在35个潜在的蛋白靶点, 核心靶点有ER-α、EGFR、ER-β、CYP19A1、AChE和PPARA。GO和KEGG富集分析表明, 芒柄花黄素的作用靶点主要涉及细胞对雌二醇刺激的反应、雌激素生物合成、类固醇激素受体活性和类固醇结合等过程相关过程, 以及类固醇激素的生物合成和雌激素信号通路。分子对接显示, 与ER-α相比, 芒柄花黄素与ER-β有更好的亲和力。前列腺增生模型小鼠用芒柄花黄素处理后病理学切片结果显示, 芒柄花黄素能明显地抑制小鼠良性前列腺增生, 而雌激素受体抑制剂(氟维司群)显著抑制芒柄花黄素的治疗效果。QPCR结果表明, 芒柄花黄素可以降低ER-β的表达, 并提高前列腺组织的ER-α。同时, 芒柄花黄素处理后, 与细胞周期相关的CDK1、cyclin A2、CDK2和 cyclin B1的表达水平出现下降, 而雌激素受体抑制剂处理后, 这一现象被抑制。综上所述, 网络药理学分析和动物实验结果发现芒柄花黄素通过雌激素受体阻滞细胞周期进程抑制前列腺增生发展。

GAS5作为miR-223-3p的ceRNA介导U87细胞的焦亡抑制脑胶质细胞的增殖, 槲皮素可以增强GAS5的作用

孙艳强, 李虹良, 陈康雪, 李杰, 孙中磊

2024, 33(3): 230-240. DOI: 10.5246/jcps.2024.03.018

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本研究旨在探讨生长抑制特异性基因5(GAS5)作为miR-223-3p对脑胶质瘤生长的抑制作用及其可能机制。通过starbase工具预测GAS5与miR-223-3p 结合情况, 双荧光素酶报告实验和RNA免疫沉淀测定GAS5和miR-223-3p之间的结合关系。体外培养脑胶质细胞U87, 分为对照组(control)、槲皮素组(quercetin)、GAS5抑制组(si-GAS5)和槲皮素+si-GAS5组(quercetin + si-GAS5)组, 对比分析槲皮素对GAS5/miR-223-3p及焦亡蛋白(NLRP3、ASC、caspase-1、GSDMD和GSDME)的影响, 以及U87细胞增殖能力的影响。结果显示, Starbase工具预测GAS5与miR-223-3p 结合, 双荧光素酶报告实验和RNA免疫沉淀测定揭示了GAS5和miR-223-3p之间的直接结合。槲皮素促进GAS5的表达, 抑制miR-223-3p和焦亡相关蛋白(NLRP3、ASC、caspase-1、GSDMD和GSDME)的表达, 抑制U87细胞的增殖和侵袭(P < 0.05); 下调GAS5, miR-223-3p和焦亡相关蛋白(NLRP3、ASC、caspase-1、GSDMD和GSDME)的表达增多, 促进RC-4B/C细胞的增殖和侵袭(P < 0.05); 槲皮素可以逆转GAS5下调引起的miR-223-3p和焦亡相关蛋白(NLRP3、ASC、caspase-1、GSDMD和GSDME)的表达增加, 抑制U87细胞的增殖和侵袭(P < 0.05)。槲皮素抑制脑胶质瘤细胞U87的增殖,可能是通过促进GAS5表达竞争性抑制miR-223-3p, 抑制焦亡信号途径实现的。

疏血通联合丁苯酞对急性缺血性脑卒中患者神经功能及炎症反应的影响

楼昆昂, 卢栋升, 潘奕杨, 乐言, 闫焕, 付浩, 李银丹, 杨金姬, 曲苗

2024, 33(3): 241-247. DOI: 10.5246/jcps.2024.03.019

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为了观察疏血通联合丁苯酞对急性缺血性脑卒中(AIS)患者神经功能及炎症反的影响, 本研究以2019年6月~2020年6月住院的98例AIS患者为研究对象, 随机分为两组, 每组49例。对照组给予丁苯酞注射液治疗, 静脉滴注, 100 mL/次, 2次/天; 观察组在对照组基础上, 静脉滴注疏血通注射液, 6 mL溶于250 mL 5%的葡糖糖溶液中, 1次/天。两组均治疗14天。观察两组入院当天、治疗后7天、14天美国国立卫生院脑卒中量表(NIHSS)、改良Barthel指数(MBI)量表评分及血清白介素-6(IL-6)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、C-反应蛋白(CRP)、可溶性细胞间粘附分子(sICAM-1)水平变化, 并观察两组蒙特利尔认知评估量表(MoCA)和简易精神状态检查量表(MMSE)评分变化。治疗后两组NIHSS评分显著降低(P < 0.05), MBI评分显著升高(P < 0.05), 且治疗后7天、14天观察组NIHSS和MBI评分明显优于对照组(P < 0.05); 治疗后两组MoCA和MMSE评分均明显升高(P < 0.05), 且治疗后7天、14天观察组认知功能评分明显高于对照组(P < 0.05); 治疗后两组血清IL-6、TNF-α、CRP、sICAM-1水平均明显降低(P < 0.05), 且治疗后7天、14天观察组炎症因子水平明显低于对照组(P < 0.05)。提示疏血通联合丁苯酞治疗AIS患者可更好的促进神经功能恢复、提高生活能力, 减轻炎症反应, 改善认知功能, 具有很好的临床应用价值。

基于网络药理学分析落新妇干预类风湿性关节炎的作用机制及实验验证

陈莹, 应海霞, 蔡婷婷, 徐云玲

2024, 33(3): 248-257. DOI: 10.5246/jcps.2024.03.020

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本研究以网络药理学和体外实验相结合的综合策略为基础, 预测落新妇改善风湿性关节炎的可能活性成分与作用机制。首先从文献中获取落新妇的有效化合物, 从DisGeNET、GeneCards和OMIM数据库分别筛选出与RA相关的靶点, 然后构建化合物-靶标网络和蛋白-蛋白相互作用网络, 以预测落新妇可能的关键成分及药物靶点, 最后通过体外实验进行验证。最终筛选出29个潜在活性成分和117个交叉药理靶标, 其关键活性成分可能是落新妇酸、3β-乙酰基齐墩果酸、3β-羟基齐墩果-12-烯-27-酸、4-O-没食子酰岩白菜素和儿茶素, 关键作用靶点可能是AKT1、MMP9、EGFR、CASP3和HSP90AA1; GO富集分析显示信号转导、蛋白水解和细胞凋亡过程的负调控与落新妇治疗RA机制密切相关; KEGG通路分析表明癌症、破骨细胞分化和内分泌抵抗信号通路与落新妇干预RA有关。体外实验表明落新妇提取取物可以抑制巨噬细胞炎症因子NO、TNF-α和IL-6的分泌, 降低诱导型一氧化氮合酶(iNOS)、TNF-α和IL-6在LPS诱导的RAW 264.7细胞中的mRNA表达。本研究增加了中药落新妇及其有效成分抗RA药理作用的新认识, 也为后续研究提供思路与依据。

基于网络药理学-分子对接探析灭幽汤"异病同治"慢性萎缩性胃炎和胃溃疡的作用机制

王思宇, 周淑伟, 喻斌

2024, 33(3): 258-271. DOI: 10.5246/jcps.2024.03.021

摘要 ( 66 )

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本研究旨在运用网络药理学分析方法与分子对接技术研究灭幽汤异病同治慢性萎缩性胃炎和胃溃疡的作用机制。运用TCMSP和BATMAN-TCM数据库筛选出灭幽汤的有效成分, Genecards、OMIM、Disgenet、Drugbank数据库筛选出慢性萎缩性胃炎和胃溃疡的相关靶点; 采用Cytoscape 3.9.1软件绘制"方剂-药物-活性成分-核心靶点-疾病"的网络拓扑图; 采用STRING数据库构建蛋白互作网络; 运用David数据库对核心靶点进行GO富集分析及KEGG通路分析; 采用AutoDock4软件进行分子对接预测药物与疾病靶点的结合性, 通过PyMOL 2.2软件实现对接结果可视化。结果得到灭幽汤有效成分73个, CAG相关靶点761个, GU相关靶点640个, 通过Venny图取交集后得到54个靶点, Cytoscape筛选后得核心靶点37个。分子对接结果显示, TP53、IL6等5种蛋白与木犀草素(luteolin)、金合欢素(acacetin)、柚皮素(naringenin)、黄芩苷(baicalein)、汉黄芩素(wogonin)有较好的结合活性; KEGG富集分析主要得到癌症通路、脂质与动脉粥样硬化、PI3K-Akt信号通路、MAPK信号通路、IL-17信号通路、AGE-RAGE信号通路等。研究表明, 灭幽汤异病同治慢性萎缩性胃炎和胃溃疡具有多成分、多靶点及多通路的特性, 其主要成分与活性分子靶点结合, 通过调控癌症、脂质与动脉粥样硬化等信号通路实现"同治"CAG和GU的目的。为传统中医药的"异病同治"理论提供了现代医学证据, 并且为今后的新药研发与实验设计指明了方向。

孙崎团队在新类型alpha 7 nAChR正向变构调节剂及其改善认知障碍功能方面获得新进展

北京大学药学院天然药物及仿生药物全国重点实验室

2024, 33(3): 272-274.

摘要 ( 39 )

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董甦伟团队发展新型共组装靶向蛋白降解平台

北京大学药学院天然药物及仿生药物全国重点实验室

2024, 33(3): 275-276.

摘要 ( 52 )

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2024年2月23日, 学术期刊Nature Communications在线刊登了北京大学药学院天然药物及仿生药物全国重点实验室董甦伟研究员团队最新研究成果“A co-assembly platform engaging macrophage scavenger receptor A for lysosome-targeting protein degradation”(利用清道夫受体介导溶酶体靶向蛋白降解的共组装平台)。

焦宁团队发展温和常压条件下混合聚烯烃的催化转化新策略

北京大学药学院天然药物及仿生药物全国重点实验室

2024, 33(3): 277-279.

摘要 ( 46 )

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相关文章 | 计量指标

2024年2月3日, 北京大学药学院天然药物及仿生药物全国重点实验室焦宁团队在The Innovation上在线发表了题为” Catalytic conversion of mixed polyolefins under mild atmospheric pressure” 的研究论文。

夏青教授团队和石玉杰博士合作利用口服离子液体-非天然氨基酸提高基因密码子扩展系统治疗无义突变疾病的疗效

北京大学药学院分子与细胞药理学系

2024, 33(3): 280-282.

摘要 ( 38 )

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2024年1月30日, 北京大学药学院夏青教授团队和石玉杰博士在Adv Sci在线发表了题为“Unnatural Amino Acid-Based Ionic Liquid Enables Oral Treatment of Nonsense Mutation Disease in Mice”的研究论文, 首次报道利用离子液体技术提高基因密码子扩展系统在治疗无义突变小鼠模型中的作用。该研究建立了一种简单而经济的策略来优化非天然氨基酸(UAA)的底物形式, 实现无创而高效的口服给药, 显著提高了UAA在体内的暴露及其在靶细胞中的利用率, 并观察到更为快速、稳定和持久的全长蛋白恢复表达。

黎后华团队发展天然产物结构单元构建新方法及全合成应用

北京大学药学院天然药物及仿生药物全国重点实验室

2024, 33(3): 283-284.

摘要 ( 25 )

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2024年1月25日, 北京大学药学院天然药物及仿生药物全国重点实验室黎后华研究员团队在国际著名期刊Angewandte Chemie International Edition上在线发表了天然产物结构单元构建新方法及全合成应用的最新研究成果: “Enantioselective Synthesis of the 1,3-Dienyl-5-Alkyl-6-Oxy Motif: Method Development and Total Synthesis”。

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