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2022年 第31卷 第9期    刊出日期：2022-09-30

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【研究论文】

熔融沉积成型3D打印法莫替丁口服脉冲制剂的研究

李芮, 徐翔宇, 陈迪, 张悦, 钱浩楠, 臧根奥, 闫光荣, 范田园

2022, 31(9):  657-664.  DOI: 10.5246/jcps.2022.09.055

摘要 ( 168 )   HTML ( 8)   PDF (1510KB) ( 30 )  

数据和表 | 参考文献 | 相关文章 | 计量指标

为了制备具有不同药物延迟释放时间, 按照患者需求实现个性化给药的脉冲制剂, 本研究将熔融沉积成型(fused deposition modeling, FDM) 3D打印技术引入制剂领域, 探讨了以该技术结合传统工艺制备核壳型口服脉冲制剂的可行性。该制剂的"核"是以传统工艺制备的市售片剂, 而不含药物的外层壳是以FDM 3D打印技术制备的。本研究采用不同参数设计了三种外壳的片剂, 并对其形态、尺寸、片重、硬度和体外释药进行了表征和评价。结果表明3D打印片剂外型完好, 无缺陷。脉冲片剂的大小、片重、硬度及体外释药行为均与外壳参数相关, 通过调节外壳参数可以实现药物个性化的体外5–7小时的延迟释放。本研究探索了制备脉冲制剂的新方法和实现脉冲制剂个性化给药的新途径。



NF-κB抑制剂PDTC诱导人肝星状细胞LX-2凋亡的药理机制

黄津, 邓凯翔, 黄美珍, 林高敏, 林媚, 练水梅, 张美泉

2022, 31(9):  665-676.  DOI: 10.5246/jcps.2022.09.056

摘要 ( 127 )   HTML ( 8)   PDF (2213KB) ( 56 )  

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本研究旨在探讨NF-κB抑制剂吡咯烷二硫代氨基甲酸酯(PDTC)是否可以诱导人肝星状细胞LX-2凋亡, 并分析其潜在药理机制。通过体外培养人肝星状细胞系LX-2细胞, 将实验分为空白对照组和PDTC干预组。将LX-2细胞暴露于PDTC后, 使用CCK8检测法评估LX-2细胞活力; 采用AO/EB双染试剂盒检测PDTC的抗凋亡作用。此外, 分别采用Western blotting法和免疫荧光染色法测定NF-κB、Fas/FasL、凋亡相关蛋白的活性和AIF的细胞定位。PDTC处理12和24小时后, AO/EB双染呈现典型的凋亡变化, 比如细胞体积缩小、细胞核固缩、核碎裂等。PDTC干预浓度在60 μmol/L时可显著提高细胞增殖抑制率, 减少LX-2细胞中的胶原蛋白I、胶原蛋白III和α-SMA的分泌。Western blotting和RT-PCR结果显示, 对照组与PDTC干预组的AIF表达水平无统计学意义, 且各组均未观察到Fas和FasL的表达(P > 0.05)。PDTC还可以促进AIF从线粒体向细胞核的移位, 激活细胞核内的凋亡信号, 并可能参与LX-2细胞的凋亡过程。综上所述, PDTC抗肝纤维化的药理机制可能是促进AIF从线粒体向细胞核移位, 进而激活细胞核内的凋亡信号, 最终诱导LX-2细胞凋亡。同时, 也揭示了Fas/FasL介导的细胞凋亡通路不参与PDTC诱导的LX-2细胞凋亡过程。



基于大鼠血清胆酸盐水平构建药物性肝损伤随机森林分类模型

靳永文, 席莉莉, 魏玉辉, 武新安

2022, 31(9):  677-688.  DOI: 10.5246/jcps.2022.09.057

摘要 ( 122 )   HTML ( 3)   PDF (2706KB) ( 14 )  

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药物性肝损伤(DILI)与体内胆酸盐(BAs)稳态的失衡有关。然而, 胆酸盐与不同类型DILI的关联性尚不明确。本研究以17种胆酸盐为变量建立一种基于随机森林法(RF)的DILI分型评估模型, 探讨其在预测DILI分型中的价值。大鼠分别给予7种造模药物(异烟肼、对乙酰氨基酚、苄达赖氨酸、17α-炔雌醇、1-萘异硫氰酸酯、四环素和噻氯匹定)诱导肝细胞坏死型肝损、胆汁淤积型肝损伤和脂肪变性型肝损伤; 采用LC-MS/MS方法测定大鼠血清中17种胆酸盐含量; 建立RF分类模型; 通过抽一法(LOO)交互检验对所有BAs的预测能力权重进行重要性排序。结果表明RF模型具有较好的预测性能, LOO法验证、训练集和外部测试集的准确度分别为0.98、0.97和1.00; BAs的预测能力权重重要性排序为TUDCA > GUDCA > TCA > THDCA; RF模型对肝细胞坏死型、胆汁淤积型和脂肪变性型预测的特异性分别为0.94、1.00和1.00。以上结果提示不同类型DILI血清中BAs含量变化不同, 基于BAs含量变化建立的RF模型对DILI进行分类准确度较高。



基于生物信息学分析探讨地塞米松通过上调TNFAIP3减轻烟雾吸入性急性肺损伤炎症反应的机制

赵雅慧, 赵莉, 赵娟, 卢继业, 田薇, 胡金朋, 苏彬, 付立华, 郭然

2022, 31(9):  689-697.  DOI: 10.5246/jcps.2022.09.058

摘要 ( 173 )   HTML ( 1)   PDF (3960KB) ( 17 )  

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通过生物信息学基因芯片数据筛选及分析, 结合实验室验证, 探讨地塞米松(dexamethasone, Dex) 对烟雾吸入性急性肺损伤(SI-ALI)小鼠早期炎症反应的影响。通过GEO数据库检索急性肺损伤基因数据集, 经GEO2R处理, 将各数据集的差异基因进行韦恩图分析, 筛选出差异基因。通过String平台构建蛋白质互作网络, 用Cytoscape软件筛选关键蛋白模块; 利用在线数据库DAVID和KOBAS进行GO和KEGG富集分析。45只C57BL/6小鼠随机分为3组: 对照组、烟雾吸入组(smoke组)和烟雾吸入 + 地塞米松组(smoke + Dex组), 每组15只。smoke组、smoke + Dex组吸入烟雾10 min造成SI-ALI, 对照组吸入空气; smoke + Dex组小鼠肌肉注射Dex(0.4 mg/100 g)。24 h后处死动物, 采用ELISA方法检测左肺肺泡灌洗液(BALF)中IL-1β、IL-6含量; 用实时荧光定量PCR测定小鼠右肺中叶有丝分裂原激活蛋白激酶激酶激酶8(MAP3K8)和肿瘤坏死因子α诱导蛋白3(TNFAIP3)基因表达水平。最终纳入GSE1871、GSE2411及GSE17355三个基因数据集, 筛选出60个差异基因。关键模块主要包括IL-6、IL-1β、MAP3K8、TNFAIP3等基因; GO生物学功能主要富集于炎症、免疫反应等; 细胞组分主要富集于细胞外; 分子功能主要是细胞因子活性。KEGG主要富集于TNF、Toll 样受体和NOD样受体信号通路等。smoke组和smoke + Dex组BALF中IL-1β、IL-6含量较对照组均明显升高(P均 < 0.05), smoke + Dex组较smoke组IL-1β、IL-6含量下降(P均 < 0.05)。与对照组比较, smoke组和smoke + Dex组TNFAIP3、MAP3K8基因表达水平明显上升(P均 < 0.05), 且smoke + Dex组较smoke组TNFAIP3基因表达水平上升(t = 5.701, P < 0.01), MAP3K8基因表达水平下降(t = 13.49, P < 0.01)。结果表明, SI-ALI小鼠肺组织炎症信号通路激活, IL-1β、IL-6分泌增加, MAP3K8及TNFAIP3基因表达量升高, 应用Dex可上调TNFAIP3、下调MAP3K8, IL-1β及IL-6分泌减少; Dex可能通过上调TNFAIP3抑制MAP3K8, 从而负调控TNF/MAPK信号通路来减轻SI-ALI的炎症反应。



丹酚酸B通过介导SIRT3/FOXO1信号通路减轻非酒精性脂肪肝的氧化应激反应

陈小青, 彭波, 姜红梅, 张昌旭, 李海燕, 李子银

2022, 31(9):  698-710.  DOI: 10.5246/jcps.2022.09.059

摘要 ( 207 )   HTML ( 2)   PDF (2756KB) ( 13 )  

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丹酚酸B (Salvianolic acid B, Sal B)是一种多酚类抗氧化剂, 已被证明在多种疾病中具有抗脂质积累、抗炎和清除氧自由基的活性。我们旨在研究Sal B是否可以改善非酒精性脂肪性肝病 (Non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD)的疾病进展并探索其可能的机制。通过油酸诱导HepG2细胞建立NAFLD模型组细胞, Sal B干预模型细胞建立治疗组细胞, 进行生化分析及油红O染色检测各组细胞内脂质含量, 通过免疫荧光及流式细胞仪检测细胞内活性氧 (reactive oxygen species, ROS)含量; 试剂盒及酶标仪定量细胞内脂氧化物丙二醛 (Malonydialdehyde, MDA)的含量; 通过蛋白质印迹分析、RT-qPCR和免疫沉淀 (Immunoprecipitation, IP)检测参与氧化应激的信号通路蛋白, 包括SIRT3、SOD2和FOXO1通路蛋白。研究发现, 油酸(Oleic acid, OA)可以诱导细胞内脂质、过氧化物及脂氧化物的积累, 降低SIRT3的表达, 并促进FOXO1乙酰化。然而Sal B治疗后显著扭转了这些趋势。进一步通过转染SIRT3质粒及SIRT3 siRNA发现, SIRT3质粒转染后降低了乙酰化FOXO1的表达, 并显著增强了Sal B诱导的SIRT3含量和对FOXO1去乙酰化的调节。SIRT3 siRNA转染后, Sal B诱导的乙酰化FOXO1下调被阻断, 表明Sal B对细胞保护作用是通过SIRT3介导FOXO1去乙酰化所致。SIRT3/FOXO1通路是控制NAFLD氧化应激的关键治疗靶点, Sal B通过SIRT3介导FOXO1去乙酰化能减轻OA诱导的肝脂肪变性和氧化应激反应, 对NAFLD细胞有保护作用。



越婢加术汤对阿霉素肾病大鼠肾脏保护作用的药效学研究

赵峰, 王瑞, 张洪雄, 高太祥, 王楠

2022, 31(9):  711-717.  DOI: 10.5246/jcps.2022.09.060

摘要 ( 189 )   HTML ( 4)   PDF (1493KB) ( 14 )  

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本实验旨在观察越婢加术汤对阿霉素肾病大鼠的肾脏保护作用。除对照组外, 其余大鼠均尾静脉注射阿霉素造模。动物模型建立成功后, 将大鼠随机分为模型组、越婢加术汤低、中、高剂量组和阳性药组。经药物干预4周后, 收集各组大鼠24 h尿样, 监测生化指标并摘取肾脏组织进行光镜病理分析。实验结果显示, 越婢加术汤各组及阳性药组大鼠尿蛋白水平均低于模型组(P < 0.05)。与模型组比较, 越婢加术汤各组及阳性药组血清BUN、SCr、TG水平均显著降低(P < 0.01), 而ALB水平显著升高(P < 0.01)。与模型组比较, 越婢加术汤各组及阳性药组大鼠肾脏组织病理损伤均有明显减轻。证明越婢加术汤对阿霉素肾病大鼠具有肾脏保护作用。



达格列净在血容量不足患者中的药学监护及文献分析

袁叶, 于博, 杨珍珍, 董维冲, 杨秀岭

2022, 31(9):  718-722.  DOI: 10.5246/jcps.2022.09.061

摘要 ( 182 )   HTML ( 4)   PDF (1199KB) ( 14 )  

参考文献 | 相关文章 | 计量指标

本文探讨临床血容量不足的患者在使用达格列净降低血糖及改善心衰时的用药时机及临床药师在药学监护中的作用。临床药师参与两例血容量不足患者使用达格列净的用药方案, 建议血容量不足患者暂停使用该药物, 并查阅相关文献, 为临床医生提供理论依据, 发挥临床药师在药学服务中的作用。考虑患者出现血容量不足时, 临床药师能及时发现达格列净可降低血容量, 为患者用药提出合理建议及理论依据并被临床医生所采纳, 为患者制定个体化给药方案。本文提示临床药师在患者处于血容量不足时, 应重视达格列净的用药调整, 提高用药可导致不良影响的警惕性。



【新闻】

吕万良研究团队揭示了一种新的雌激素受体阳性乳腺癌基因增强子

北京大学药学院 天然药物及仿生药物国家重点实验室

2022, 31(9):  723-724. 

摘要 ( 123 )   PDF (2531KB) ( 13 )  

相关文章 | 计量指标

9月6日, 北京大学药学院天然药物及仿生药物国家重点实验室吕万良课题组在国际学术期刊《Molecular Therapy-Nucleic Acids》发表了题为A novel oncogenic enhancer of estrogen receptor-positive breast cancer的研究工作。



刘国全团队提出了一种靶向性光降解蛋白的有效策略

北京大学药学院 天然药物及仿生药物国家重点实验室

2022, 31(9):  725-726. 

摘要 ( 80 )   PDF (1772KB) ( 21 )  

相关文章 | 计量指标

近日, 北京大学药学院天然药物及仿生药物国家重点实验室刘国全团队在药物化学权威期刊Journal of Medicinal Chemistry在线发表了题为“PDTAC: Targeted Photodegradation of GPX4 Triggers Ferroptosis and Potent Antitumor Immunity”的最新研究成果。