以天冬氨酸为母核的高活性高选择性FXIa抑制剂的发现

章凌, 陈威, 姚宁宁, 侯书增, 孟志伟, 孔毅, 廖晨钟, 谢周令

2022, 31(10): 727-737. DOI: 10.5246/jcps.2022.10.062

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作为内源性凝血途径中的凝血因子, FXIa因子是开发抗血栓药物有效和安全的靶点。迄今为止, 已经有多类小分子FXIa抑制剂被报道, 其中几个正处于临床试验中, 但没有药物获批。本文选择了我们课题组报道的一个高活性高选择性但水溶性较差的FXIa抑制剂作为先导化合物, 以进一步提高对FXIa的活性、选择性和物理化学性质。基于结构的药物设计以及构效关系研究发现了LY8、LY17和LY25三个化合物, 它们在保持了很好的选择性的同时, 提高了对FXIa的抑制作用。同时, LY8还表现出显著改善的水溶性, 为进一步开发安全有效的抗凝血药物奠定了基础。

苯甲酸苯酯、二苯甲酮和呫吨酮类化合物的生物活性调查

周北斗, 雷春, 廖雪梅, 朱航, 阮志鹏, 方圆圆, 许桂芬, 陈玉丽

2022, 31(10): 738-745. DOI: 10.5246/jcps.2022.10.063

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本研究评估了20个已知化合物的全部或者部分的抗肿瘤、抑制酪氨酸酶、抑制胰脂肪酶、抗菌、抗真菌和抑制α‐葡萄糖苷酶的活性。这些化合物包括8个苯甲酸苯酯、10个二苯甲酮和2个呫吨酮类化合物。苯甲酸苯酯类化合物未显示出明显的抗肿瘤活性, 与现有的理论相符。化合物16–18对酪氨酸酶显示出中等的抑制活性。另外, 化合物11和18分别对白色念珠菌和金黄色葡萄球菌显示出中等的抑制活性, 同时化合物20对α‐葡萄糖苷酶显示出比槲皮素更强的抑制活性, 其对α‐葡萄糖苷酶的IC₅₀约为2.45 μM。这些结果显示化合物11、16–18 和20是非常有前景的化合物, 可以用于进一步的结构修饰。

血液系统恶性肿瘤患儿甲氨蝶呤清除延迟危险因素的回顾性分析

李苗, 孔晓岩, 王淑梅

2022, 31(10): 746-754. DOI: 10.5246/jcps.2022.10.064

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甲氨蝶呤延迟清除是接受大剂量甲氨蝶呤化疗患者的一个临床特别关注点。本文旨在回顾性分析与血液系统恶性肿瘤患儿甲氨蝶呤浓度和延迟清除相关的因素。根据甲氨蝶呤治疗后24或42小时血清甲氨蝶呤浓度, 将甲氨蝶呤化疗周期分为正常清除组或延迟清除组。通过χ²检验、Fisher's精确检验、Mann-Whitney检验或Spearman's相关性检验评价与甲氨蝶呤浓度和延迟清除相关的临床特征。采用广义估计方程校正同一名患者多个化疗周期的聚集效应和混淆因素。本研究共纳入43例患儿138个化疗周期进行评价。剂量、白细胞、血红蛋白和血尿素氮与24小时甲氨蝶呤血清浓度显著相关(P < 0.05)。未发现基线特征与42小时甲氨蝶呤血清浓度之间的显著相关性。在34个化疗周期(24.6%)中观察到甲氨蝶呤延迟清除, 剂量、白细胞、血红蛋白、血尿素氮和并发感染是甲氨蝶呤延迟清除的显著危险因素(P < 0.05)。本研究发现了与甲氨蝶呤浓度和消除相关的数个风险因素, 可用于识别甲氨蝶呤清除延迟高风险的患者, 但研究结果有待在进一步的大规模研究中证实。

盐酸哌甲酯和盐酸托莫西汀在注意缺陷多动障碍儿童中的用药保留率研究

余莉, 叶朝辉

2022, 31(10): 755-760. DOI: 10.5246/jcps.2022.10.065

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本文回顾性分析了宁波市精神病院和宁波市妇女儿童医院2018年3月至2020年9月诊断为注意缺陷多动障碍儿童的用药处方, 比较了盐酸哌甲酯和盐酸托莫西汀治疗时的药物保留率情况。应用医院合理用药管理系统筛选诊断为儿童注意缺陷多动障碍的处方。在调整性别、年龄、体重以及处方费用四个系数之后, 应用Kaplan-Meier回归分析比较两种用药方案的处方保留率。盐酸哌甲酯组平均年龄为8.75 ± 2.16岁, 每月处方费用为327.37 ± 146.64元; 托莫西汀组平均年龄为8.33 ± 1.73岁, 每月处方费用为363.15 ± 154.90元。两种药物方案的入组年龄和每月处方费用存在一定的差异(均P < 0.01)。对比两种治疗药物的用药保留率, 盐酸哌甲酯在18个月内的用药保留率均高于盐酸托莫西汀方案, 经Kaplan-Meier回归分析, 这种趋势具有显著意义(Tarone-Ware, 卡方值=14.893, P < 0.001), 处方费用可能是影响药物保留率的一个因素。本研究发现, 注意缺陷多动障碍儿童应用药物治疗时, 保留率逐月下降; 5个月后两者的保留率分别为52.20%和41.22%, 远远低于指南的推荐水平。

康复新液与西瓜霜治疗复发性口腔溃疡疗效比较的meta分析

孙颖光, 岳圆圆, 邵杰敏, 高萌, 邓艳茹, 冯运佳

2022, 31(10): 761-772. DOI: 10.5246/jcps.2022.10.066

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本文通过meta分析综合评价康复新液治疗复发性口腔溃疡(RAS)的临床疗效和安全性。我们从几个网络数据库中检索了使用康复新液治疗RAS患者的随机对照临床试验(RCT), 检索时限均自建库起至2021年12月。由两位研究者独立进行文献纳入、筛选、数据提取及质量评估。结果共纳入了17项研究1703名患者, 研究采用Revman 5.3软件和Stata 16.0软件进行分析。Meta分析结果显示康复新液在总有效率、VAS疼痛评分、复发率、溃疡愈合时间方面优于西瓜霜喷剂, 并且具有很高的安全性。同时敏感性分析结果表明纳入数据结果的稳健性。虽然对总有效率和溃疡愈合时间结果被证明未存在发表偏倚, 鉴于纳入研究的方法学质量存在选择性偏倚的可能性, 期待纳入更多高质量文献进一步验证结论。

加兰他敏调节IL-1β/IL-1RA比率改善炎症微环境的机制探讨

康静婷, 纪超

2022, 31(10): 773-781. DOI: 10.5246/jcps.2022.10.067

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本研究拟探讨阿尔茨海默氏病(AD)的经典治疗药物加兰他敏调节IL-1β/IL-1RA比率改善炎症微环境的作用机制。研究首先通过建立海马神经元细胞系HT-22与小胶质细胞系BV-2的共培养体系, 评价加兰他敏对脂多糖(LPS)诱导的炎症相关因子表达的影响。随后MTT法观察加兰他敏对神经元的保护作用, ELISA和qPCR方法分别检测加兰他敏对白细胞介素1β(IL-1β)和IL-1受体拮抗剂(IL-1RA)的蛋白与mRNA表达的影响。预处理α7亚型的N胆碱受体(α7 nAChR)阻断剂α-银环蛇毒(α-bun)、M胆碱受体(mAChR)阻断剂阿托品(Atr)、PI3K抑制剂LY294002、IKKβ抑制剂SC514或MEK抑制剂PD98059, 检测IL-1β和IL-1RA表达的变化。结果显示, 加兰他敏显著抑制LPS诱导的IL-1β和IL-1RA的表达增加, 维持IL-1β/IL-1RA的比率稳定。α-bun阻断了加兰他敏对IL-1β和IL-1RA的调节作用。分别阻断PI3K和NF-κB通路, 显著抑制加兰他敏对IL-1β表达的调节; 分别阻断PI3K和MEK通路, 显著抑制加兰他敏对IL-1RA表达的调节作用。本研究证明, 加兰他敏通过α7 nAChR影响PI3K/NF-κB与PI3K/MAPK通路, 调节IL-1亚家族炎症活性发挥神经保护作用, 为AD治疗提供新的思路。

基于生物信息学的CCTs对人肝细胞癌的诊断和预后价值

蒋维维, 全海燕, 何璐, 江兴

2022, 31(10): 782-797. DOI: 10.5246/jcps.2022.10.068

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含伴侣素的无尾复合多肽1(CCT)是一组参与蛋白质折叠的基因, 有报道与多种肿瘤的发生发展相关。然而, 与肝细胞癌(HCC)癌变和进展相关的不同表达水平和功能的CCT尚未得到系统分析。本研究通过ONCOMINE、GEPIA、the Human Protein Atlas、cBioPortal、Kaplan-Meier Plotter和R语言等工具研究HCC中CCTs的表达水平、突变模式、诊断和预后价值, 并进行功能富集。结果显示, 所有CCT家族成员的转录和翻译水平在HCC患者中显著升高, 并与肿瘤分期有关。CCT家族成员, 特别是CCT2和CCT8都可能作为HCC的诊断、预后标志物和潜在的治疗靶点。

杨振军团队在环二鸟苷酸及其类似物的体内递送及肿瘤免疫作用机制研究方面取得新进展

北京大学药学院天然药物及仿生药物国家重点实验室

2022, 31(10): 799-799.

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