基于在线HPLC-自由基清除检测-ESI-IT-TOF-MSn技术的蓝刺头抗氧化成分筛选及其构效关系研究

董馨, 王弘, 马飞祥, 高建萍, 陈世忠, 薛培凤

2021, 30(4): 267-279. DOI: 10.5246/jcps.2021.04.022

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蓝刺头是治疗骨质疏松的传统蒙药, 其所含的有效成分不明确是限制其现代化、国际化发展的关键因素。传统活性物质筛选策略费时费力, 本研究采用在线HPLC-自由基清除检测-ESI-IT-TOF-MSn技术对蓝刺头中有效成分进行筛选, 实现分离、鉴定、活性筛选一体化。此外, 该技术还有助于阐明活性成分间的构效关系。由于骨质疏松发病过程与氧化应激有关, 因此本研究主要针对蓝刺头中抗氧化成分进行筛选, 通过DPPH等效法确定其中抗氧化活性最高的成分。该策略不仅能够筛选、鉴定出蓝刺头中抗氧化活性成分, 还能够评价这些成分的构效关系。最终, 蓝刺头中20个成分 (包括芹菜素葡萄糖苷、咖啡酸、双咖啡酰奎尼酸、双咖啡酰奎尼酸甲酯等)被准确鉴定, 其中18种成分具有抗氧化活性。通过研究14种蓝刺头中分离所得的化合物发现各物质氧化活性与以下结构特点有关: (1) 有酚羟基的成分具有抗氧化活性; (2) 酚羟基的数目并不能影响抗氧化活性的强弱, 但咖啡酰基的数目会影响抗氧化剂的活性; (3) 咖啡酰基在奎宁酸上的取代位置对DPPH活性有较大影响; (4) 甲氧基可降低其抗氧化活性。综上所述, 该研究以生化视角将蓝刺头中的活性化合物与其抗骨质疏松作用联系起来, 为进一步阐释蓝刺头如何在骨质疏松症中发挥作用提供依据。

A型原花青素衍生物的制备、抗氧化和α-葡萄糖苷酶抑制活性研究

张慧文, 许海燕, 张玉, 马超美

2021, 30(4): 280-288. DOI: 10.5246/jcps.2021.04.023

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原花青素是一类具有良好生物活性的天然化合物, 但由于其结构中含有大量的酚羟基, 造成其极性大、生物利用度较低的特点。制备A型原花青素衍生物是改变其极性和生物活性的有效手段。本文采用两种安全可靠的制备方法, 合成了一系列A型原花青素衍生物, 并通过¹H NMR、¹³C NMR、H MBC、¹H-¹H COSY和MS对其结构进行鉴定, 其中有两种新的原花青素A型二聚体衍生物: 原花青素A1-丙酮缩合物(6)和原花青素A2-半胱氨酸衍生物(9)。活性测试结果表明所有化合物均具有较强的DPPH自由基清除活性。化合物6对α-葡萄糖苷酶有较强的抑制活性, IC₅₀值为8.7 μg/mL, 其前体化合物原花青素A1对α-葡萄糖苷酶无抑制作用。采用L-cystein 对花生红衣中原花青素多聚体进行降解研究, 实验结果表明花生红衣中原花青素多聚体的主要结构单元为A型原花青素二聚体。

QAP21抑制转移性乳腺癌细胞的干性和运动能力

雍灵, 姚烨, 韩梦仪, 严晓雪, 姚庆宇, 郭昱辰, 薛钧升, 陈国术, 周田彦

2021, 30(4): 289-305. DOI: 10.5246/jcps.2021.04.024

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乳腺癌转移是绝大多数乳腺癌患者死亡的原因, 而肿瘤干性与转移密切相关。之前研究显示可以通过激动多巴胺D1受体(dopamine D1 receptor, D1DR)来减少肿瘤干细胞(cancer stem-like cells, CSCs)。本研究旨在探索新化合物QAP21在转移性乳腺癌细胞中的药效及潜在机制。结果表明, QAP21剂量依赖性地抑制了4T1和MDA-MB-231细胞的集落形成、细胞迁移和侵袭；还明显地抑制了细胞球形成并降低了细胞中CSC比例, 说明其较好地抑制了肿瘤干性。QAP21还影响了与肿瘤转移密切相关的NF-κB/Akt/EMT通路的重要分子。此外, QAP21上调了两种细胞的D1DR表达并升高其cAMP和cGMP含量, 且D1DR特异性拮抗剂SCH 23390部分或完全拮抗了QAP21的上述作用, 均提示QAP21的效应与激动D1DR有关。总之, QAP21有效地降低了转移性乳腺癌细胞的干性和运动能力, 提示其可能用于转移性乳腺癌治疗的潜力。

黄精通过氧化应激和线粒体凋亡途径保护CCl4诱导的大鼠急性肝损伤

韩春杨, 孙桃桃, 范广太, 刘亚伟, 刘翠艳

2021, 30(4): 306-318. DOI: 10.5246/jcps.2021.04.025

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研究黄精(Polygonatum sibiricum, PS)对CCl₄诱导的大鼠肝损伤的保护作用及其抗氧化机制。采用一次性腹腔注射50%四氯化碳油溶液建立大鼠急性肝损伤模型, 用黄精水提物(PSAE)灌胃治疗, 水飞蓟素作为阳性对照药物, 连续7天。PSAE显著降低了血清丙氨酸转氨酶、天冬氨酸转氨酶和碱性磷酸酶(AST、ALT和ALP)的水平(P < 0.05), 增加了肝组织谷胱甘肽(GSH)和超氧化物歧化酶(T-SOD)的水平(P < 0.05), 降低了肝组织中丙二醛的活性(P < 0.05), 并显著降低了肝细胞中的活性氧水平(P < 0.05)。在肝组织中, 核因子类红细胞2相关因子2(Nrf2), NAD(P)H醌脱氢酶1(NQO-1), 血红素加氧酶1(HO-1) mRNA的表达水平显著升高, p53 mRNA表达显著降低(P < 0.05), Bcl-2(P < 0.05)和Bcl-xL mRNA的表达升高, HO-1蛋白表达升高, Keap-1 mRNA表达无明显差异(P > 0.05)。因此, 黄精对CCl₄诱导的急性肝损伤有较好的保护作用, 其机制与有效调节Nrf2-Keap1-ARE通路相关基因和蛋白质的表达、抑制p53途径介导的肝细胞凋亡有关。

腺嘌呤诱导的慢性肾损伤大鼠体内肾脏排泄通道变化

马彦荣, 辛明彦, 吴娟丽, 王菪菊, 王欢, 武新安

2021, 30(4): 319-333. DOI: 10.5246/jcps.2021.04.026

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慢性肾功能衰竭(CRF)是一种进行性慢性肾脏疾病, 并伴随着物质排泄的改变。然而, 在CRF后肾脏排泄通道的变化尚不明确。本研究的目的是评价CRF后大鼠体内内源性和外源性物质肾脏排泄的变化。结果显示, 在腺嘌呤(50和100 mg/kg)诱导的CRF大鼠中血清胱抑素C、肌酐和尿素氮水平显著增加, 肾脏转运体rOCT2表达剂量依赖性增加, rMRP2和rMATE1水平剂量依赖性降低, rMPR4水平在腺嘌呤(50 mg/kg)诱导的CRF大鼠中显著增加。与正常大鼠相比, 在腺嘌呤(100 mg/kg)诱导的CRF大鼠中血浆二甲双胍、对氨基马尿酸和呋塞米的浓度显著增加。然而, 在腺嘌呤(50 mg/kg)诱导的CRF大鼠血中二甲双胍和对氨基马尿酸浓度没有明显的改变。与此一致, 在腺嘌呤(50 mg/kg)诱导的CRF大鼠中二甲双胍和对氨基马尿酸的尿排泄也未发生明显的改变。此外, 腺嘌呤(50和100 mg/kg)诱导的CRF大鼠肾脏N1-甲基烟酰胺摄取增加, 腺嘌呤(50 mg/kg)诱导CRF大鼠肾脏苯基-β-D-葡萄糖醛酸和马尿酸摄取增加。这些结果表明腺嘌呤(100 mg/kg)诱导的CRF大鼠中肾脏GFR-rOCTs-RMAT1和GFR-rOAT1/rOAT3-rMRP通路功能降低, 而腺嘌呤(50 mg/kg)诱导的CRF大鼠中肾小管rOCTs-RMAT1和rOAT1-MRPs通路转运功能增加。

利格列汀对糖尿病Wistar大鼠心脏保护作用的研究

李荣, 宋利华, 刘杰, 白杨, 杜玉茗, 林春华, 苏秀媛, 于宗学

2021, 30(4): 334-346. DOI: 10.5246/jcps.2021.04.027

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糖尿病性心肌损害(DCM)是糖尿病的一个重要的心血管并发症, 然而其发病机制未完全阐明。本文目的研究利格列汀对糖尿病大鼠心肌细胞的影响及其作用机制。用二维超声评价各组大鼠不同时间点的心肌功能; HE染色观察心肌损伤及炎症情况; 采用天狼星红染色, 光镜下观察心肌纤维化程度; TUNEL染色观察心肌细胞凋亡程度; 采用逆转录聚合酶链反应(RT-PCR)和Western blot法分别检测各组相关细胞Bcl-2、Bax、TNF-α、PAI-1、CTGF和TGF-β1的mRNA表达。用RT-PCR、Western blot和免疫荧光技术研究Nrf2相关因子在心肌中的表达及转录功能。结果表明, 糖尿病 + 利格列汀组大鼠的左室体积(LV)、左室厚度(LT)、空腹血糖水平和心重/体重(HW/BW)均显著低于糖尿病组(P < 0.05), 而射血分数(EF)高于糖尿病组(P < 0.05)。从HE染色图像来看, 利格列汀的治疗使心肌纤维排列更加规则, 心肌细胞条纹清晰。Sirus-red染色显示糖尿病组大鼠有明显的胶原聚集, 心肌纤维化明显, 而糖尿病+利格列汀组症状减轻。TUNEL染色显示, 4周时糖尿病+利格列汀组心肌细胞凋亡程度明显低于糖尿病组(P < 0.01)。利格列汀能使糖尿病大鼠上调的cleaved-caspase-3、TNF-α、PAI-1、CTGF、TGF-β1等蛋白的表达水平下降, 具有统计学意义(cleaved-caspase-3: P < 0.01; TNF-α: P < 0.01; PAI-1: P < 0.05; CTGF: P < 0.05; TGF-β1: P < 0.05); 在糖尿病+利格列汀组, Bcl-2/Bax比值较糖尿病组增加, 具有统计学意义(Bcl-2/Bax: P < 0.05)。通过RT-PCR、western-blot和免疫荧光法检测Nrf2在细胞核和胞浆中的表达, 发现利格列汀促进心肌组织细胞Nrf2核移位。并且糖尿病大鼠心脏Nrf2表达明显下调(P < 0.01), 而糖尿病+利格列汀组Nrf2下降趋势明显改善。本文研究了利格列汀对糖尿病心肌损伤的影响, 发现其保护机制可能与抗氧化应激Nrf2信号通路有关, 这为糖尿病性心肌损害的防治提供了新的思路和治疗靶点。

促动力药联合质子泵抑制剂与单独质子泵抑制剂治疗胃食管反流疾病疗效的荟萃分析

李春杏, 朱元明, 刘桦, 徐钊

2021, 30(4): 347-356. DOI: 10.5246/jcps.2021.04.028

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本研究旨在系统评价促动力药联合质子泵抑制剂与单独质子泵抑制剂治疗胃食管反流疾病的疗效, 为临床用药提供循证参考。通过检索PubMed和Embase英文数据库, 收集促动力药联合质子泵抑制剂与单独使用质子泵抑制剂治疗胃食管反流疾病的随机对照研究, 采用RevMan 5.3偏倚风险评分工具对纳入研究进行质量评估并按预先设定的数据收集表提取相关资料。使用RevMan 5.3和Stata 12.0统计软件进行分析, 连续变量采用均差(Mean difference, MD)表示, 分类变量采用相对比(Relative ratio, RR)表示。共纳入13个随机对照研究1388例患者, Meta分析结果显示: 与质子泵抑制剂单药治疗相比, 联合促动力药显著提高总有效率(RR = 1.15, 95% CI: (1.07, –1.24), P < 0.001), 胃食管反流问卷GERD-Q评分(MD = –1.38, 95% CI: (–2.12, –0.64), P < 0.001), 胃食管反流症状频率量表FSSG评分(MD = 2.11, 95% CI: (1.68, 2.54), P < 0.001)和直观模拟评分(MD = –0.69, 95% CI: (–0.93, –0.45), P < 0.001), 具有显著统计学差异。而两组内镜响应(RR = 1.08, 95% CI: (0.99, 1.18), P = 0.10)和症状响应(RR = 1.22, 95% CI: (0.94, 1.59), P = 0.13)比较无显著统计学差异。因此, 对于胃食管反流患者, 联合促动力药能明显提高总有效率(内镜响应和/或症状响应)及生活质量评分, 但不能改善单独的内镜响应或症状响应。但考虑到本文纳入研究样本量较小, 且合并一些混杂因素, 因此期待大样本高质量的随机对照研究验证本文观点。

王晶团队通过发展比例型荧光生物传感器揭示活细胞内长链脂肪酰基辅酶A代谢的动态调控

北京大学药学院天然药物及仿生药物国家重点实验室

2021, 30(4): 357-358.

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