核黄素修饰的脂质复合纳米粒共递送CXCR4 siRNA和阿霉素治疗高转移性癌症

李锴森, 王如东, 彭祎玮, 董达文, 齐宪荣

2021, 30(3): 189-205. DOI: 10.5246/jcps.2021.03.015

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多项研究揭示SDF-1/CXCR4是与癌症转移最相关的趋化因子通路之一, 因此靶向CXCR4的siRNA能够改善高转移性癌症治疗效果, 尤其将其与化疗联合使用时潜力巨大。本研究中, 我们构建了素修饰的脂质复合纳米粒, 实现了对CXCR4 siRNA和阿霉素的共递送, 用于癌症治疗。以酸性环境中可断裂的腙键, 将阿霉素共价连接至聚乙烯亚胺(PEI), 所得酸敏感性偶联物与siRNA紧密压缩形成聚合物纳米粒, 进一步以尾端含核黄素的脂质薄膜对其进行包覆, 制备了核黄素修饰的脂质复合纳米粒。利用肿瘤细胞高表达核黄素受体的事实, 核黄素修饰有效增强了肿瘤细胞对脂质复合纳米粒的摄取。共包载CXCR4 siRNA和阿霉素的核黄素修饰脂质复合纳米粒在体外有效降低了肿瘤细胞的生存率和侵袭能力; 在体内, 抑制了原位肿瘤的生长, 同时抑制了肿瘤转移。

单剂量长效利培酮注射液在中国精神分裂症患者体内的药代动力学、药效学和安全性研究

李晓娇, 栾树鑫, 张洪, 万洪泉, 陈红, 刘成娇, 刘畅, 丁艳华

2021, 30(3): 206-217. DOI: 10.5246/jcps.2021.03.016

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本研究旨在探讨在中国精神分裂症患者中应用单剂量长效利培酮注射液后的药代动力学、药效学、不良事件及其相互关系。精神分裂症患者(6名女性和7名男性)被纳入这项研究。给药后连续采血至63天, 应用液质联用方法分析血浆药物浓度。通过监测不良事件、临床实验室结果变化、12导联心电图、生命体征、体格检查和注射部位反应来评价安全性和耐受性。采用锥体外系症状评定量表(ESRS)对锥体外系症状进行评估, 采用阳性与阴性症状量表(PANSS)和简明精神病量表(BPRS)评价疗效。13名入组受试者中12人完成了本试验。除催乳素水平和体重外, 平均临床实验室检验值、生命体征和心电图参数几乎未发生有临床意义的变化。无严重不良事件发生, 所观察到的不良事件均是可逆的。观察到PANSS和PANSS衍生的BPRS总分均有显著改善。药代动力学参数的均值(标准差, 变异系数)为: C_max, 8.954 (8.059, 90.0%) ng/mL; AUC_0–t, 2453 (1156, 47.1%) ng?h/mL; AUC_0–∞, 2472 (1160, 46.9%) ng?h/mL; t_max, 830.0 (min: 744.0, max: 984.0, 11.8%) h; t_1/2, 68.56 (10.77, 15.7%) h。长效利培酮的药代动力学特征在个体间存在较高的变异, 而本研究中精神分裂症患者药代动力学、疗效、不良事件之间无明显相关性。

FDA已批准上市药物托伐普坦可在体内外抑制寨卡病毒感染

陈秀秀, 罗荣华, 姚债文, 郑昌博, 唐秋菊, 庞伟, 汪芳, 杨柳萌, 熊思东, 郑永唐

2021, 30(3): 218-229. DOI: 10.5246/jcps.2021.03.017

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寨卡病毒(Zika virus, ZIKV)是黄病毒属中一个被忽视的病毒。近年来, 由于其与小头畸形和其他先天性缺陷疾病的关系, 引起了全球的广泛关注。目前, 仍没有抗ZIKV的疫苗或治疗方法批准上市。我们通过噬斑实验及MTT实验筛选鉴定出一种FDA已批准上市药物——托伐普坦, 具有抗亚洲谱系寨卡病毒活性且细胞毒性很低。病毒产量降低实验和蛋白印迹实验也进一步证实了托伐普坦的抗寨卡病毒活性。分时给药实验表明托伐普坦在细胞感染ZIKV后6到14 h发挥抗ZIKV活性, 即作用于ZIKV生命周期的进入后阶段。此外, 托伐普坦对非洲普系寨卡病毒也具有抑制作用, 表明托伐普坦的抗ZIKV活性并不是毒株依赖性的。值得注意的是, 托伐普坦还可降低ZIKV感染小鼠的死亡率。因此, 托伐普坦是一个潜在的抗ZIKV治疗药物, 值得进一步研究。

刺槐提取物通过稳定肌动蛋白骨架保护小鼠足细胞

罗璇, 杜清, 赵海燕, 范文海, 高欣, 高霞

2021, 30(3): 230-238. DOI: 10.5246/jcps.2021.03.018

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槐耳浸膏 (Extractum trametes robiniophila murr, ETRM)是一种真菌的提取物, 最近的研究表明, ETRM能有效地改善阿霉素(ADR)诱导的肾病大鼠足细胞足突的清除。在本研究中, 我们探讨了槐耳浸膏对足细胞骨架重排及足细胞固有分子α-actinin-4、nephrin的调控特点。首先进行分组: 槐耳浸膏组: 槐耳浸膏 (10 mg/mL)＋阿霉素 (0.5 μmol/L); 地塞米松组: 地塞米松 (1 μmol/L) ＋阿霉素 (0.5 μmol/L); 阿霉素组: 阿霉素 (0.5 μmol/L); 正常足细胞组。采用invitrogen?鬼笔环肽直接荧光标记各组足细胞F-actin后, 在激光共聚焦显微镜下观察细胞骨架重排情况。Real-time PCR和Western blott分析各组足细胞α-actinin-4、nephrin的表达变化。未经药物预处理的足细胞在阿霉素干预后, 骨架发生显著重排。槐耳浸膏预处理的足细胞显示出与地塞米松预处理组相似的稳定足细胞骨架, 减轻重排发生的能力。Real-time PCR和Western blott均提示与正常足细胞相比, 槐耳浸膏预处理后足细胞α-actinin-4表达量显著低于阿霉素组, 与正常足细胞组无显著差异。但槐耳浸膏预处理不能缓解阿霉素引起的nephrin表达改变。地塞米松预处理组α-actinin-4和nephrin表达水平均显著低于阿霉素组。槐耳浸膏能够减轻阿霉素诱导的足细胞骨架重排, 其作用机制可能与调控α-actinin-4的表达有关。

基于CeZnO纳米粒子的简单灵敏的电化学阻抗免疫传感器, 用于检测载脂蛋白E4

张莹, 李聪, 刘一, 褚琳, 邹俊成, 鄢尤奇, 胡新, 凌笑梅

2021, 30(3): 239-245. DOI: 10.5246/jcps.2021.03.019

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载脂蛋白E4(APOE4)是迟发性阿尔茨海默症(AD)的重要危险因素。但是, APOE4的检测进展甚微, 现有的大多数检测方法耗时, 并且需要昂贵的仪器。本研究构建了基于富羧基的CeZnO纳米粒子的简单灵敏的电化学阻抗免疫传感器, 用于检测APOE4。在最佳条件下, 构建的免疫传感器对APOE4的线形范围为10到100 ng/mL, 检测极限为1.8 ng/mL (S/N = 3)。该传感器具有优异的选择性、重现性和稳定性, 可灵敏检测到人血清样品中的APOE4, 为APOE4的检测和AD的早期临床预防提供了有力的支持。

基于中、欧、美三部药典的肿瘤类PET药物质量控制标准比较

朱亦紫, 李华君, 张钰渤, 赵超然, 卢帅, 范明暄, 韩梅

2021, 30(3): 246-252. DOI: 10.5246/jcps.2021.03.020

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为完善肿瘤类PET药物质量控制标准相关方法提供思路和降低该类药物临床应用风险, 对比分析中国药典(ChP2020)、欧洲药典(EP8.0)、美国药典(USP39)中肿瘤类PET药物的质量控制标准异同, 重点从鉴别(鉴定方法)、检查(pH、残留溶剂、细菌内毒素、无菌、杂质)、含量测定(放射性核纯度、放射化学纯度、放射性浓度)这3个方面进行比较分析。ChP2020对肿瘤类PET药物的质量控制标准均不低于USP39, 但与EP8.0相比更宽松。综合来看, EP8.0对肿瘤类PET药物的质量控制标准最为全面严格。中国药典对肿瘤类PET药物的质量控制标准可以借鉴国际标准, 尤其是欧洲药典, 进行完善和提高。

酪氨酸激酶抑制剂 (吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼和奥希替尼)一线治疗表皮生长因子受体突变的晚期非小细胞肺癌的成本-效果分析

骆少红, 董凉凉, 李逸元, 徐丹, 陈敏

2021, 30(3): 253-263. DOI: 10.5246/jcps.2021.03.021

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吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼和奥希替尼已被推荐为表皮生长因子受体突变的晚期非小细胞肺癌的一线治疗药物, 但同时比较这四种酪氨酸激酶抑制剂在中国的经济性目前尚无研究。本研究旨在评价吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼和奥希替尼一线治疗表皮生长因子受体突变的晚期非小细胞肺癌的成本-效果性。通过构建马尔科夫模型, 从中国医疗系统角度评价四种酪氨酸激酶抑制剂对初治的表皮生长因子受体突变的晚期非小细胞肺癌患者的影响。临床数据和效用值来源于文献, 成本来源于中国官方网站。主要结局指标为增量-成本效果比, 通过敏感性分析检验模型的稳健性。研究发现阿法替尼治疗成本最低, 生存获益最少; 奥希替尼治疗成本最高, 生存获益最大。与阿法替尼相比, 吉非替尼每多获得一个质量调整生命年需多花费732美元, 该数值低于29 382美元/每质量调整生命年的意愿支付阈值。与吉非替尼相比, 厄洛替尼治疗成本更高但生存时间更短, 因此被认为是劣势方案。奥希替尼与吉非替尼比较的增量-成本效果比为71 330美元/每质量调整生命年, 超过意愿支付阈值。这表明, 从中国医疗系统角度来看, 吉非替尼是表皮生长因子受体突变晚期非小细胞肺癌一线治疗中性价比最高的方案。降低奥希替尼的价格或将意愿支付阈值提高到68 558美元/每质量调整生命年可能可以提高奥希替尼的经济性。单因素敏感性分析表明该模型是稳健的。

齐宪荣课题组在癌症光疗与免疫治疗研究中取得进展

北京大学医学部药学院药剂学系

2021, 30(3): 264-265.

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