中和抗体在新型冠状病毒肺炎治疗中的重要意义: 进展与展望

周泽奇, 王祥斌, 张喜庆, 张园, 付彦凯, 王志贤, 粟艳, 王贺, 肖盟, 刘昌孝

2021, 30(2): 87-106. DOI: 10.5246/jcps.2021.02.008

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SARS-CoV-2感染是对全世界人类生命和健康的一大严重威胁, 新型冠状病毒肺炎是由SARS-CoV-2感染引起的全球流行病。SARS-CoV-2病毒具有高度的传染性、诡异性和多变性。因此, 新型冠状病毒肺炎的治疗是紧迫且有针对性的。然而, 疫苗和目前使用的药物一般不具有上述特点。虽然新型冠状病毒肺炎的恢复期血浆在危重患者的急诊治疗中已显示出临床应用价值, 但仍具有很大的局限性。全人源重组多价中和纳米抗体可能满足新型冠状病毒肺炎治疗的不足。基因工程技术已被应用于开发特异性中和抗体(nAB)药物, 用于治疗世界范围内的新型冠状病毒肺炎。一些候选的nAB药物已经进入临床试验, 并且可以很快用于新型冠状病毒肺炎的治疗。在本综述中, 我们从以下五个方面分析和研究nABs治疗新型冠状病毒肺炎的进展和前景: 1) SARS-CoV-2感染的生物学和临床特点; 2) 新型冠状病毒肺炎康复者血浆治疗的可行性; 3) 开发nAB药物的技术路线; 4) 开发全球新型冠状病毒中和抗体的现状; 5) 困难和临床应用前景。

通过针对纳米粒诱导细胞响应的蛋白质组学分析揭示纳米粒跨上皮细胞转运机制

张箭, 秦蒙蒙, 杨丹, 代文兵, 张华, 王学清, 何冰, 张强

2021, 30(2): 107-118. DOI: 10.5246/jcps.2021.02.009

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药物在口服药物递送的应用可以有效地促进药物在肠上皮细胞的吸收和转运。然而, 缺乏有效性和安全性的机制研究限制了它们在人体的最终转化。虽然囊泡转运已被证实为纳米药物转运的一般特征, 但其更深层次的分子机制尚不清楚。此外, 纳米药物的细胞转运是一个由不同细胞器和组分参与的动态过程。然而, 现有的研究大多只关注纳米药物的静态定位, 而忽视了纳米药物对细胞的动态生物学效应。在此, 我们制备了金纳米粒作为模型, 并培养上皮细胞单层, 在分子水平上探索纳米-生物相互作用。传统的药物抑制策略和亚细胞成像技术阐明了巨胞饮/内吞体/多囊泡体/溶酶体的转运路径。基于质谱的蛋白质组策略被用来识别和定量分析参与纳米药物胞内转运的蛋白质。研究表明, 与亚细胞结构、信号转导、能量转化和代谢调节相关的多种蛋白都受到纳米粒转运的调控。这些蛋白表达的改变阐明了细胞内蛋白的作用, 并验证了传统的发现。更重要的是, 揭示了细胞对纳米粒转运的反馈机制。我们相信, 这些新的调控机制将为纳米药物通过上皮屏障的有效转运提供新的策略。

构建沙格列汀PK/PD模型——模拟其在健康人群和肝损伤患者的药动学和药效学

石璐, 苗丰, 汪国鹏, 孙文燕, 刘洋

2021, 30(2): 119-132. DOI: 10.5246/jcps.2021.02.010

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在本次研究中,我们旨在开发和评价沙格列汀的全身生理药代动力学(WB-PBPK)/药效学(PD) 模型, 模拟其在健康成人及肝功能损害患者中的药代动力学和药效学特性, 为特殊患者的临床药学研究提供新方法。基于文献中获取的如logD和血浆蛋白结合率等药物特征参数, 建立WB-PBPK模型和PD模型。将模拟所得的血药浓度-时间曲线及药代动力学参数与临床研究数据进行比较，优化WB-PBPK模型。将模拟所得的DPP-4抑制曲线与临床药效学数据进行比较, 优化PD模型。该PK/PD模型用于预测不同程度肝损伤患者的药代动力学和药效学特征。模型预测的药代动力学曲线与实测的健康和肝损伤受试者曲线重合度良好(C_max和AUC倍数误差小于1.3倍)。模型预测的药效学曲线与实测值拟合良好, 并成功预测了沙格列汀在肝损伤受试者中的药效学状态。该试验所建立的WB-PBPK/PD模型可较好模拟沙格列汀在正常成人和不同程度肝功能受损患者体内的药代动力学和药效学。

HCV耐药突变在三个Ib期临床试验中对DAA单药给药后短期疗效影响的分析

周景, 张洪, 李晓娇, 宋相仕, 张萌萌, 丁艳华

2021, 30(2): 133-145. DOI: 10.5246/jcps.2021.02.011

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耐药相关突变(Resistance-associated substitutions, RASs)是丙型肝炎病毒(Hepatitis C virus, HCV)治疗的关键因素, 并与一些直接抗病毒药物(Direct acting antivirals, DAAs)为基础的治疗方案的治疗结果相关。在本研究中, 我们主要分析了三个Ib期临床试验(磷酸依米他韦、KW-136和福比他韦)中, 基线Y93H或Y93Y/H耐药突变对NS5A抑制剂单药给药后短期疗效的影响, 并且分析了基线RASs、给药后出现的RASs的发生率。共94例HCV基因型(Genotype, GT)1b (n = 63)和HCV GT-2a (n = 31)的中国初治慢性丙型肝炎(Chronic hepatitis c, CHC)患者被纳入三个Ib期临床试验。本研究中使用Sanger测序法(Sanger sequencing)和二代测序法(Next generation sequencing, NGS)检测了77例患者的耐药突变情况。磷酸依米他韦7天给药试验中, 在30和200 mg剂量组中, 存在基线期Y93H或Y93Y/H突变的患者, 平均最大HCV RNA下降值低于无该突变的患者, 分别为0.83 vs. 2.45 log₁₀ IU/mL和1.92 vs. 2.63 log₁₀ IU/mL。在KW-136 3天给药试验中, 在30、60和120 mg剂量组中, 存在基线期Y93H或Y93Y/H突变的患者, 平均最大HCV RNA下降值低于无该突变的患者, 分别为1.58 vs. 2.89 log₁₀ IU/mL、3.16 vs. 4.09 log₁₀ IU/mL和3.00 vs. 5.04 log₁₀ IU/mL。在福比他韦3天单药给药试验中, 只有30 mg剂量组存在基线期Y93H或Y93Y/H突变, 其中存在基线期Y93H或Y93Y/H突变的患者, 平均最大HCV RNA下降值低于无该突变的患者, 为1.45 vs. 3.59 log₁₀IU/mL。三个试验中, 共54例(70.1%; 54/77)患者被检测到了基线期RASs。最普遍的基线RASs是Y93H和Y93Y/H, 为18.2% (14/77), 其次为L31M (16.9%; 13/77)。DAA单药给药后最普遍出现的RASs是Y93H和Y93Y/H。我们的数据可为以后的临床治疗及临床试验提供参考。

一种新的细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)9抑制剂QHRD107对急性髓系白血病的临床前疗效

周艳, 宋恒文, 邵志超, 尹博民, 付西美, 谢典佑, 韦利军

2021, 30(2): 146-156. DOI: 10.5246/jcps.2021.02.012

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QHRD107是细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)9的特异性抑制剂。体外对白血病细胞增殖具有高度抑制作用, 在急性髓系白血病异种移植模型体内显著抑制肿瘤细胞生长, 并能显著延长小鼠寿命。Molm-13异种移植模型单次灌胃给予QHRD107后, QHRD107迅速被吸收并靶向性分布至肿瘤组织, 肿瘤半衰期(T_1/2)较血浆延长3倍。伴随着肿瘤组织中高浓度QHRD107的暴露, 抗凋亡蛋白Mcl-1 mRNA快速下调, Ki-67细胞表达降低证明肿瘤细胞凋亡。研究结果表明治疗剂量下的QHRD107对AML细胞具有显著的抗肿瘤活性。

菝葜总黄酮主成分鉴定及苯酚胶浆诱导大鼠盆腔炎的抗炎作用评价

陈佳倩, 金晨, 徐博伦, 詹煌, 付容容, 李风琴, 黄慧莲

2021, 30(2): 157-168. DOI: 10.5246/jcps.2021.02.013

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菝葜是治疗盆腔炎(PID)的传统中药, 其中的黄酮类化合物已被确定为抗炎的主要活性成分。然而, 目前尚未从菝葜中提取出高含量的总黄酮, 总黄酮的作用机制也不明确。本研究目的是提取得到菝葜中的总黄酮, 并阐明其对大鼠PID的作用机制。本文首次在菝葜中获得高含量(达到55.6%)的总黄酮, 分离纯化后通过NMR鉴定了其中的15个化合物。菝葜总黄酮能降低慢性盆腔炎大鼠子宫组织中IL-6和IL-1β的水平, 这可能是菝葜活性成份治疗慢性盆腔炎症和缓解盆腔粘连的药理作用机制之一。

柴胡不同复种模式的比较研究

刘计权, 王宇, 刘佳宁, 刘昕, 贺润丽

2021, 30(2): 169-178. DOI: 10.5246/jcps.2021.02.014

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柴胡是山西省的道地药材, 种植柴胡是当地农民增收的主要来源之一。在柴胡种植中, 小麦-柴胡、玉米-柴胡和大豆-柴胡复种是常用的复种模式。本文研究了3种不同复种方式对土壤氮磷钾含量、柴胡光合参数、柴胡地上部和地下部农艺性状、柴胡皂甙 A、C、D含量、柴胡产量和经济效益的影响。结果表明, 在大豆-柴胡复种模式下, 有利于土壤中氮素的富集, 从而促进了柴胡的光合参数、生长发育、柴胡皂苷含量、产量和经济效益。采用大豆-柴胡复种是栽培柴胡适宜的复种模式。

吕万良课题组在靶向性载药脂质体抗耐药性乳腺癌研究方面取得进展

北京大学药学院科研与国重办公室

2021, 30(2): 179-180.

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1月31日, 北京大学药学院天然药物及仿生药物国家重点实验室吕万良课题组在国际著名学术期刊《Small》在线发表了题为“Nanostructure of functional larotaxel liposomes decorated with guanine-rich quadruplex nucleotide-lipid derivative for treatment of resistant breast cancer”的研究工作。

刘涛团队利用生物合成策略实现蛋白质药物的多样化修饰

北京大学药学院天然药物及仿生药物国家重点实验室

2021, 30(2): 181-182.

摘要 ( 195 )

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2021年2月11日, 国际著名期刊Angew. Chem. Int. Ed. (IF 12.959)在线刊登了北京大学药学院天然药物及仿生药物国家重点实验室刘涛研究员的最新研究成果“Expanding the structure diversity of protein building blocks with biosynthesized noncanonical amino acids from aromatic thiols”。

刘涛团队利用超分子识别策略实现蛋白质的可逆调控

北京大学药学院天然药物及仿生药物国家重点实验室

2021, 30(2): 183-184.

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2021年2月12日, 北京大学药学院天然药物及仿生药物国家重点实验室、分子与细胞药理学系刘涛课题组和南开大学化学学院刘育课题组合作在学术期刊《Angewandte Chemie International Edition》发表了题为“A general supramolecular approach to regulate protein functions by cucurbit uril and unnatural amino acid recognition”(葫芦脲7和非天然氨基酸主客体识别介导的通用超分子策略用于蛋白质功能调控)的研究工作。

屠鹏飞/曾克武团队在肉苁蓉抗脑缺血靶点研究中取得进展

北京大学药学院天然药物及仿生药物国家重点实验室

2021, 30(2): 185-186.

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相关文章 | 计量指标

近日, 北京大学药学院天然药物及仿生药物国家重点实验室屠鹏飞/曾克武团队在学术期刊《Signal Transduction and Targeted Therapy》发表了题为: “Small molecule induces mitochondrial fusion for neuroprotection via targeting CK2 without affecting its conventional kinase activity”(小分子通过不依赖于CK2经典激酶活性方式诱导线粒体融合实现神经保护)的研究工作。

董甦伟课题组在糖蛋白的化学合成及糖基功能研究中取得进展

北京大学药学院天然药物及仿生药物国家重点实验室

2021, 30(2): 187-188.

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相关文章 | 计量指标

近日, 学术期刊《Journal of the American Chemical Society》在线发表了北京大学药学院天然药物及仿生药物国家重点实验室、化学生物学系董甦伟课题组题为“Probing N-Glycan Functions in Human Interleukin-17A Based on Chemically Synthesized Homogeneous Glycoforms”(基于化学合成均一糖型探究人白细胞介素-17A中N-糖链功能)的研究成果。

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