西他列汀影响糖尿病大鼠中二肽基肽酶活性、胰岛素和血糖水平的基于机制的药物动力学/药效动力学模型研究

姚烨, 酒向飞, 王思媛, 卢炜, 周田彦

2018, 27(6): 371-382. DOI: 10.5246/jcps.2018.06.038

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二肽基肽酶(dipeptidyl peptidase-4, DPP-4)抑制剂通过阻碍某些肠促胰岛素的失活、进而增加胰岛素的分泌来发挥抗高血糖作用。本研究在链脲霉素诱导的2型糖尿病大鼠模型中, 使用高效液相色谱法测定单次口服300 mg/kg剂量下DPP-4抑制剂西他列汀的血药浓度, 并建立了一级吸收的一室药物动力学(pharmacokinetic, PK)模型, 用以描述西他列汀在大鼠体内的PK行为, 以及预测药效动力学(pharmacodynamic, PD)实验中各剂量下的相应血药浓度。随后测定了1、5、10 mg/kg西他列汀给药后糖尿病大鼠DPP-4活性、胰岛素和血糖水平数据, 建立基于机制的PK/PD模型。该模型以希尔氏方程表示西他列汀对DPP-4活性的抑制作用, 用间接效应模型描述胰岛素和血糖的变化过程。综上所述, 该模型阐释了西他列汀抗高血糖的作用机制, 还可以外推应用于其他物种或其他DPP-4抑制剂。

具有还原敏感可断裂的疏水尾链的新型阳离子脂质用于siRNA递送的研究

闫仪, 崔仕贺, 孙晶, 李飘飘, 张海涛, 王坚成

2018, 27(6): 383-396. DOI: 10.5246/jcps.2018.06.039

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为了获得更高的转染效率和更低的毒性, 本研究合成了一种新型的人字形阳离子脂质(2ssHLL), 它由亲水性天冬氨酸和两条还原敏感可断裂的疏水油酸尾链组成。通过siRNA和基于2ssHLL的脂质体间的静电相互作用, 成功制备了粒径约150 nm的均匀的球形阳离子纳米复合物。从评估结果可以看出, 该纳米复合物在HepG2细胞试验中表现出较好的细胞摄取和较低的细胞毒性。RT-PCR分析结果表明, 2ssHLL/siEGFR纳米复合物可表现出与Lipofectamine2000相类似的对靶mRNA显著的下调效应。这些增强的siRNA基因沉默效率可能归因于还原响应性断裂所诱导的疏水尾链的分离。在还原环境中观察到的纳米复合物的粒径和siRNA释放的变化也证实了上述的机制。由此, 我们认为氧化还原响应型2ssHLL将有可能成为siRNA递送的潜在纳米载体。

靶向小肠PepT1的碳酸钙纳米颗粒的制备与表征

邓运强, 靳尧, 何楚瑜, 邹洋, 周远航, 韩诗迪, 周楚航, 刘琦, 李馨儒, 周艳霞, 刘艳

2018, 27(6): 397-407. DOI: 10.5246/jcps.2018.06.040

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为了克服小肠上皮屏障, 提高难溶性药物的小肠吸收, 本研究制备了甘氨酰肌氨酸(Gly-Sar)修饰的靶向小肠寡肽转运体1(PepT1)的碳酸钙纳米粒。首先成功合成了Gly-Sar与TPGS的偶联物, 然后制备了载香豆素6(C6)的Gly-Sar修饰的碳酸钙纳米粒, 其粒径约为193 nm, 扫描电镜下可见其表面有丰富的裂纹, 载药率为60.5%±5.9%。此外, 经Gly-Sar修饰的碳酸钙纳米粒在跨膜转运过程中具有良好的载药稳定性, 并能明显提高难溶性药物的小肠吸收。因此, 靶向小肠PepT1的碳酸钙纳米粒在难溶性药物的口服递送中具有潜在的优势。

克拉霉素脂质体的制备及体内外抗菌评价

张文茜, 彭光华, 宋茂远, 王佳星, 殷梦雅, 李佳佳, 刘雅婕, 张媛媛, 李馨儒

2018, 27(6): 408-414. DOI: 10.5246/jcps.2018.06.041

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本研究的目的在于制备由Tat肽和麦胚凝集素修饰(WGA)修饰的脂质体递送系统, 有效发挥抗菌效应。分别对其理化性质、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)的最低抑菌浓度(MIC)、杀菌动力学、细胞摄取、生物膜形成抑制以及体内抗菌效果进行评价。研究结果表明, 由Tat和WGA双修饰的载克拉霉素脂质体具有最低的MIC值和杀菌曲线, 流式细胞实验结果表明双修饰的脂质体可将更多的香豆素6导入细菌内部。此外, 该脂质体还能有效抑制MRSA生物膜的形成。体内实验结果表明, 经过双修饰脂质体给药, 小鼠脓肿部位的MRSA菌落数显著低于其他组(P<0.01), 即具有最强的体内抗菌效果。总之, 由Tat和WGA修饰的脂质体递送系统希望称为有效的抗耐药菌感染的策略。

用于肺部给药的布地奈德白蛋白纳米粒中的分子相互作用

孟帅, 崔巍, 林少辉, 王桂玲, 黑玉, 邓博, 马爽, 张展, 刘迎春, 谢英

2018, 27(6): 415-428. DOI: 10.5246/jcps.2018.06.042

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基于白蛋白纳米粒的中空性纳米聚集颗粒(LHNAs)是一种用于治疗肺部疾病的新型药物递送系统(DDS), 其由于具有良好的空气动力学特性有望成为一种有前途的肺部干粉吸入剂(DPI)。深入理解DDS中的分子作用机制有利于制剂的合理制备。本研究利用计算和实验相结合的方法揭示了布地奈德(BUD)与牛血清白蛋白(BSA)在分子水平上相互作用的机制。分子动力学模拟结果显示, BUD和BSA有三个结合位点(P1, P2, P3), 作用方式主要为疏水相互作用和氢键。P1–P3处的残基能量分解结果表明BUD与BSA结合位点周围的非极性残基具有重要作用。载药率实验表明制剂中BUD与BSA摩尔比接近3, 进一步证实了计算模拟的结果。计算得到的关于BUD与BSA结合位点的细节为设计包载BUD的BSA纳米颗粒提供了指导, 并最终成功制备了纳米粒。分子动力学模拟和实验的结合揭示分子间相互作用机制, 为今后制备BSA-LHNAs干粉吸入剂提供了坚实的理论基础。

山蒿中木脂素和黄酮类化学成分研究

张圃铭, 章宸, 曾克武, 姜勇, 屠鹏飞

2018, 27(6): 429-435. DOI: 10.5246/jcps.2018.06.043

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运用硅胶柱色谱、反相硅胶柱色谱、Sephadex LH-20柱色谱及半制备HPLC等多种分离方法对山蒿化学成分进行了研究, 分离得到13个化合物, 通过NMR数据分析, 并结合文献对比, 鉴定了化合物的结构, 其中8个木脂素和5个黄酮,均为首次从山蒿中分离得到。借助2D NMR技术首次对化合物1的波谱数据进行了全归属。对分离到的所有化合物进行了抑制脂多糖诱导的BV-2小胶质细胞NO生成实验, 化合物1, 4和10有一定的抑制NO生成活性。

紫杉醇脂质体中细菌内毒素的检测

裴宇盛, 蔡彤, 张国来, 陈晨, 高华

2018, 27(6): 436-441. DOI: 10.5246/jcps.2018.06.044

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目前脂质体中内毒素的检测存在三个技术难点。一是从脂质体中提取细菌内毒素; 二是如何在回收试验中加入内毒素;三是消除药物和辅料对试验的干扰。针对上述问题, 本文报道了紫杉醇脂质体检测细菌的关键技术, 用乙醇溶解脂质体提取细菌内毒素。用0.01 mL标准内毒素加到1 mL脂质体乙醇溶液中制备回收试验中的样品阳性对照溶液。用0.5%人白蛋白消除了检测干扰, 准确测定了脂质体中的内毒素。

兰索拉唑冻干粉针制备工艺及稳定性研究

陆振宇, 徐蓉, 戴巍, 林晶, 沈忱

2018, 27(6): 442-450. DOI: 10.5246/jcps.2018.06.045

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研究兰索拉唑冻干粉针的制备方法, 并对其进行质量稳定性考察。运用冷冻干燥技术制备注射用兰索拉唑, 结合制剂的外观和稳定性考察结果, 证明该制备工艺的可行性。经过小试和中试放大生产的实践验证, 确定了以甘露醇为骨架剂、葡甲胺为增溶剂和pH稳定剂、氢氧化钠为pH调节剂组成的处方及其冻干粉针的制备工艺。该制备工艺合理, 质量可控, 产品稳定性好, 所制备的兰索拉唑冻干粉针能够满足制剂学及临床需要。

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