基于深度分子生成模型的类天然产物虚拟筛选库设计

李亦博, 周鑫, 刘振明, 张亮仁

2018, 27(7): 451-459. DOI: 10.5246/jcps.2018.07.046

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天然产物在新药研发领域占据着重要的地位。在虚拟筛选库中引入天然产物相关的特征将有助于提升这些化合物库的质量。深度生成模型是一类新兴的全新分子设计方法。在此, 我们使用深度分子生成模型构建类天然产物的虚拟筛选库。结果显示, 该模型能够生成高天然产物类似性的化合物。另外, 该模型也能同时控制天然产物类型性以及合成可及性。基于这些特点, 我们可以构造易于合成的类天然产物化合物库, 从而提升虚筛库的实际应用价值。

无配体钯催化的Suzuki羰基化反应研究及其在α7 nAChR 正向变构调节剂改造中的应用

孟盈, 邹文星, 黄宗泽, 王新童, 焦文宣, 谢文军, 卞希玲, 王克威, 孙崎

2018, 27(7): 460-468. DOI: 10.5246/jcps.2018.07.047

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本文在无外在配体的条件下, 以CHCl₃为羰基化试剂, 实现了钯催化Suzuki羰基化反应。通过芳碘化物、氯仿和芳基硼酸的偶联反应探索了不同的取代二苯甲酮类化合物, 产率由中等到良好。基于前期α7乙酰胆碱受体正向变构调节剂的初步构效关系, 我们将这个反应方法应用于系列化合物的结构改造中。

相似的吡啶酮类化合物具有显著不同的抗HIV-1 逆转录酶活性

刘芸奇, 李茜茜, 豆晓东, 田超, 张志丽, 刘俊义, 王孝伟

2018, 27(7): 469-477. DOI: 10.5246/jcps.2018.07.048

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在结构多样的非核苷类逆转录酶抑制剂中, 吡啶酮类化合物对于HIV-1野生株病毒和突变株病毒均表现出了良好活性。在对课题组前期的吡啶酮类抑制剂LAM-trans进行结构改造的过程中, 我们发现在4位引入氮原子可以显著改善化合物的水溶性,但是结构中哌啶N原子的质子化导致了化合物与结合口袋疏水作用力的减弱。特别的是,质子化改变了脂环在疏水口袋中的取向, 进而阻碍了关键卤素键的形成并最终导致抗HIV-1逆转录酶活性的巨大改变。这些研究结果,为以后吡啶酮类化合物的结构改造提供了一定的理论基础和实验依据。

Caco-2/EAhy926细胞串联复合模型用于Fe3O4纳米粒跨膜转运机制的研究

杨岸蒲, 卫备, 宋佳芳, 郭相孚, 成羽溪, 何冰, 张华, 王学清, 张强

2018, 27(7): 478-489. DOI: 10.5246/jcps.2018.07.049

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为了模拟肠道小肠上皮-血管屏障,我们建立了一个基于肠道生理结构的Caco-2/EAhy926串联复合模型。基于此模型,我们对纳米粒的跨膜转运进行了研究,并且与传统小肠上皮细胞模型做了比较。本研究中,使用粒径为30 nm左右的Fe₃O₄纳米粒作为模式制剂开展研究,它有着均匀的粒径分布和很好的单分散性。在孵育浓度下,此制剂对Caco-2细胞和EAhy926细胞几乎没有毒性。Caco-2/EAhy926串联复合模型是通过将Caco-2细胞单层和EAhy926细胞单层连接建立的。基于FD4渗透和跨膜电阻(TEER)的研究表明,在一定的培养时间范围内,所有的细胞模型都能保持完整。使用Claudin-4和VE Cadherin,验证了紧密连接的存在。F-actin微丝蛋白的完整性表明了存在着良好的细胞内连接。研究表明,与Caco-2模型和EAhy926模型相比,串联模型对FD4和Fe₃O₄纳米粒的转运造成了更大的阻碍。并且发现, EAhy926细胞单层有着很好的渗透性,串联模型对纳米材料的阻碍主要是由于Caco-2细胞单层。总的来说,此串联复合模型使我们能够同时对纳米粒在小肠上皮层和内皮层的转运进行评价,提供了一个研究小肠生物-纳米相互作用的好方法。

靶向小肠转运体的聚合物胶束的制备与表征

何楚瑜, 靳尧, 邓运强, 邹洋, 韩诗迪, 周楚杭, 周远航, 李馨儒, 周艳霞, 刘艳

2018, 27(7): 490-497. DOI: 10.5246/jcps.2018.07.050

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小肠上皮是难溶性药物口服递送的主要屏障, 本研究基于小肠上皮表达的新型有机阳离子转运体2(OCTN2), 设计并制备了由肉毒碱修饰的聚(2-乙基-2-噁唑啉)-聚乳酸(Car-PEOz-PLA)与聚乙二醇-聚乳酸(mPEG-PLA)构成的聚合物胶束。用¹H NMR、TLC、硫氰酸铬铵(雷氏盐)沉淀法确证了所合成的Car-PEOz-PLA的结构, 用GPC测定其分子量为7260 g/mol, PDI = 1.44。采用薄膜水化法制备包载香豆素6的肉毒碱修饰的聚合物胶束, 其粒径约为31 nm, 载药量和包封率分别为0.098%±0.03%和92.67%±2.80%。其在模拟胃液和肠液中具有相似的体外释放行为, 并明显增强了难溶药物的小肠吸收。因此, 靶向OCTN2的聚合物胶束在口服递送难溶药物方面具有潜在的优势。

对乙酰氨基酚诱导的大鼠胆酸盐蓄积性肝损伤机制研究

靳永文, 饶志, 武艳芳, 张国强, 石阿茜, 魏玉辉, 武新安

2018, 27(7): 498-509. DOI: 10.5246/jcps.2018.07.051

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通过测定血浆和肝组织中胆酸盐(BAs)含量的变化及肝组织中转运体表达水平的变化, 初步探究对乙酰氨基酚(APAP)致大鼠的肝损伤的机制。SD大鼠42只, 随机分为6-h对照组、APAP 6-h组、12-h对照组、APAP 12-h组、24-h对照组和APAP 24-h组。运用LC-MS/MS测定血浆和肝组织中BAs含量; Western blotting评价Bsep、Mrp2、Mrp4、Ntcp和Oatp2表达水平。APAP 6-h组, 与6-h对照组相比, 血浆和肝组织中BAs含量及肝组织中转运蛋白的表达水平无显著差异。APAP 12-h组, 与12-h对照组比较, 血浆中BAs含量明显降低(P<0.05), 肝组织中BAs含量明显升高(P<0.05); Bsep和Mrp2表达水平显著降低(P<0.05)。APAP 24-h组, 与24-h对照组比较, 血浆和肝组织中BAs含量均明显升高(P<0.05); Mrp4和Oatp2表达水平显着降低(P<0.05)。APAP诱导的大鼠肝损伤机制可能与其在不同时间抑制Bsep, Mrp2, Mrp4和Oatp2表达水平导致BAs蓄积有关。

药物政策效果评估实证方法研究

陈璟, 尹婷, 江滨

2018, 27(7): 510-516. DOI: 10.5246/jcps.2018.07.052

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运用实证研究方法对政策效果进行评估是政策评估发展的趋势之一。本研究总结并用应用案例介绍假设检验、分段回归分析的间断时间序列、自回归综合移动平均模型、双重差分模型、混合回归模型、固定效应模型、随机效应模型、倾向得分匹配法、成本-收益分析和成本-效益分析。作者以流程图的形式演示在实际研究中如何依据政策评价目的、是否有对照组、数据类型和数据是否为线性来选择实证研究方法的过程。

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