离子通道药物研发中的高通量筛选技术

段桂芳, 徐波, 袁霞, 宋书香

2021, 30(10): 785-793. DOI: 10.5246/jcps.2021.10.066

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离子通道是极具潜力的药物靶点。近年来, 越来越多的新的离子通道靶标在疾病中被发现, 比如: 疼痛、心血管疾病以及神经系统疾病。尽管离子通道与疾病相关, 并参与多种生理功能, 但它们作为药物靶点被开发的还远远不够。这在很大程度上是由于缺乏可以同时确保数据质量和高通量的筛选技术造成的。然而, 在过去的几十年里, 越来越多的检测方法和技术迅速发展。在本文中我们将概述近年来在离子通道药物发现中应用的高通量筛选技术。

QAP14抑制4T1乳腺癌肺转移的群体药效学随机模型

韩梦仪, 雍灵, 郭昱辰, 严晓雪, 陈国术, 孔大明, 周田彦

2021, 30(10): 794-805. DOI: 10.5246/jcps.2021.10.067

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肿瘤转移是一个多步骤的复杂过程, 具有明显的随机性。本研究旨在建立一种随机数学模型来描述肿瘤转移的随机过程, 预测新化合物QAP14对小鼠肿瘤转移的抑制作用。4T1细胞植入BALB/c小鼠22天后, 收集QAP14治疗组与对照组的肺转移数据, 基于原发肿瘤和转移灶指数生长的特点和以上数据, 建立转移大小和数量的联合分布模型, 进而模拟疾病进展和QAP14的临床前药效。参数M和m分别代表转移灶体积的最大值和最小值, 估计值分别为3.24和0.0184 mm³, 转移生长速率γ和促转移时间ρ的估计值分别为0.0216/天和7.8天并在药效模型中固定, QAP14对促转移时间和转移生长速率常数的作用以指数的形式加入到模型中, 药效参数Effect_ρ和Effect_γ的估计值分别为16.6和0.327 g/mg。本研究系统描述了肿瘤转移的疾病进程以及QAP14抑制4T1乳腺癌小鼠肺转移的药效, 为临床上建立肿瘤转移的群体模型提供了有价值的参考。

金属-β-内酰胺酶L1抑制剂的虚拟筛选和高通量实验测试

刘琛楠, 王倩, 韩江雪, 刘思含, 肖春玲, 关艳, 李兴华, 王颖, 王潇, 蒙建州, 甘茂罗, 刘忆霜

2021, 30(10): 806-812. DOI: 10.5246/jcps.2021.10.068

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金属-β-内酰胺酶L1是锌离子依赖性酶, 对β-内酰胺抗生素耐药性的发展有所贡献。作为可以恢复β-内酰胺类抗生素功效的金属-β-内酰胺酶抑制剂, 其研发备受关注。在本研究中, 我们通过4种广泛使用的虚拟筛选程序对7035个小分子进行虚拟筛选, 寻找潜在的L1抑制剂, 并建立L1抑制剂的高通量实验模型。在该高通量实验模型中, 163种化合物对L1的抑制率超过40%。使用下列四个程序对7035个小分子进行虚拟筛选的结果表明, 在排名前1.35%的化合物里, 命中率为薛定谔的(5.26%), DS (1.05%), Sybyl-x 2.0 (1.05%)和Smina (2.11%)。

基于网络药理学方法探讨丹参治疗病理性瘢痕的作用机制

张洪壮, 杨智伟, 张江河, 张一鸣, 侯世科, 王振国, 闫利, 樊东力

2021, 30(10): 813-821. DOI: 10.5246/jcps.2021.10.069

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本研究通过网络药理学方法, 探讨丹参治疗病理性瘢痕(pathological scar, PS)的作用机制。通过TCMSP数据库筛选丹参的活性成分和药物靶点, 在GeneCards数据库获取PS的疾病靶点, 对药物靶点和疾病靶点进行韦恩图分析, 取交集为丹参治疗PS的作用靶点。利用Cytoscape软件构建药物-成分-靶点-疾病网络图。通过String网站构建蛋白质互作网络, 用Cytoscape软件筛选其关键蛋白模块及Hub基因, DAVID数据库进行GO和KEGG富集分析。筛选得到59个活性成分, 138个药物靶点, 90个丹参治疗PS的作用靶点; 得到木犀草素、丹参酮IIA等核心成分; 筛选出VEGFA、TP53、JUN、STAT3、AKT1、MAPK1、PTGS2等Hub基因以及HIF-1、TNF、MAPK、PI3K-Akt、Jak-STAT等信号通路。可以得出, 丹参可通过调控HIF-1、TNF、MAPK、PI3K-Akt、Jak-STAT等信号通路, 改善PS缺氧状态、炎症反应及成纤维细胞增值与凋亡平衡, 具有多中心、多靶点、多途径的特点。

LC-MS/MS法同时测定人血浆中氟吡汀及其代谢产物D-13223的浓度: 马来酸氟吡汀胶囊在健康男性志愿者中的应用

刘艳芳, 张嘉珊, 唐云彪, 霍花

2021, 30(10): 822-830. DOI: 10.5246/jcps.2021.10.070

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建立一种简便、灵敏、准确的液相色谱-串联质谱法以同时测定人血浆中氟吡汀及其活性代谢物D-13223浓度。本文采用三重四级杆液质联用仪, 电喷雾电离源(ESI), 多反应离子监测(MRM)的正离子模式进行检测, 以C18柱为色谱柱, 乙腈–水–氨(55:45:0.1, v/v/v)为流动相, 液液萃取法提取血浆样品中氟哌汀、D-13223及稳定同位素内标以进行色谱分析。氟吡汀在10.00–2000.00 ng/mL浓度范围内线性关系良好, D-13223在2.00–400.00 ng/mL浓度范围内线性关系良好。氟吡汀及D-13223质量控制(QC)样品的批内和批间精密度均小于9.26%, 准确度范围–5.80%–3.31%。氟吡汀、D-13223及内标的提取回收率均在88.3%–97.2%之间。本法已成功应用于健康男性志愿者口服100 mg马来酸氟吡汀胶囊后血浆中氟吡汀及其活性代谢物D-13223的药代动力学研究。

芒果产业废弃物中快速提取高纯度芒果苷的研究

庞朝海, 田海, 郭晓杰, 王盼, 韩丙军, 阳辛凤

2021, 30(10): 831-837. DOI: 10.5246/jcps.2021.10.071

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本研究描述了一种从新鲜芒果叶片中分离纯化天然芒果苷的新颖简单且可大量制备的方法。以甲醇作为溶剂, 采用超声辅助的方法从芒果叶片中提取芒果苷。芒果苷粗提物以及通过甲醇–氯仿 (10:1, v/v)重结晶得到的产物的得率分别为1.41% (纯度86.5%) 和0.75% (纯度大于99.6%)。采用紫外分光光度法和高效液相法对芒果苷进行纯度分析。通过UV、IR、Q-TOF/MS、¹H NMR和¹³C NMR对纯化后的化合物结构进行鉴定。本文报道了一种简单、经济、快速、高效的芒果苷纯化方法。同时, 采用该方法首次获得纯度超过99.6%的芒果苷。

Preparation and antibacterial activities of metal complexes of norfloxacin

Ahsan Zamir Siddiqi, Muneeba Akhtar, Agha Zeeshan Mirza

2021, 30(10): 838-844. DOI: 10.5246/jcps.2021.10.072

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The metal complexes of norfloxacin were prepared, and their structures were characterized using spectroscopic techniques like IR, ¹H NMR, UV, atomic absorption, and CHN analysis. The solubility, melting point, and conductance measurements were also performed. These studies suggested that norfloxacin formed complexes with the metals utilizing carbonyl oxygen atom of the ring and carboxylic group oxygen atom. The antibacterial activities of these metal complexes against 14 different Gram-positive and Gram-negative microorganisms were studied by the disk susceptibility method. It was observed that the complexes of norfloxacin with magnesium, calcium, cobalt, nickel, and copper showed improved activity compared with the stated drug.

我国省会城市居民医保门诊慢性病政策分析

罗宁泰, 熊亚娟, 刘力, 江滨, 岳剑颖

2021, 30(10): 845-850. DOI: 10.5246/jcps.2021.10.073

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门诊慢性病是我国基本医疗保险制度的重要内容。本文对我国省会城市城乡居民医保门诊慢性病政策从病种、待遇、准入和就医管理等方面进行分析, 发现存在制度碎片化、病种设置差异大、待遇不公平、执行管理困难、政策衔接和配套措施不完善等问题, 建议完善顶层设计, 建立规范的病种遴选标准, 合理设定筹资和待遇水平, 加强执行管理, 完善配套措施, 加强制度衔接, 坚持三医联动深化改革等。

吕万良团队在靶向性基因编辑系统抗转移性乳腺癌研究方面取得进展

北京大学药学院天然药物及仿生药物国家重点实验室

2021, 30(10): 851-852.

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10月7日, 北京大学药学院天然药物及仿生药物国家重点实验室吕万良课题组在国际著名学术期刊《Bioactive Materials》在线发表了题为“Targeted core-shell nanoparticles for precise CTCF gene insert in treatment of metastatic breast cancer”的研究工作。

刘涛团队在《Molecular Cell》上发文报道Cas12a高效基因编辑系统

北京大学药学院天然药物及仿生药物国家重点实验室

2021, 30(10): 853-854.

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2021年10月13日, 北京大学药学院天然药物及仿生药物国家重点实验室刘涛研究员团队在国际著名期刊《Molecular Cell》(IF = 17.970) 发表了最新研究成果 “Improving the efficiency of CRISPR-Cas12a based genome editing with site-specific covalent Cas12a-crRNA conjugates” 。

汤新景团队在环状反义寡聚核苷酸作为microRNA抑制剂的研究方面取得进展

北京大学药学院天然药物及仿生药物国家重点实验室

2021, 30(10): 855-856.

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2021年10月21日, 北京大学药学院天然药物及仿生药物国家重点实验室汤新景研究团队在学术期刊《Journal of Medicinal Chemistry》发表了最新研究成果 “Circular Antisense Oligonucleotides for Specific RNase-H-Mediated microRNA Inhibition with Reduced Off-Target Effects and Nonspecific Immunostimulation”。

张强、何冰团队在纳米药物转运机制方面获重要进展

北京大学药学院天然药物及仿生药物国家重点实验室

2021, 30(10): 857-858.

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2021年10月21日, 北京大学药学院天然药物及仿生药物国家重点实验室张强、何冰团队以Article形式在纳米领域国际权威期刊《ACS Nano》发表了有关纳米药物转运机制的最新研究成果。论文题目是: 纳米-蛋白相互作用网络揭示金纳米粒跨上皮细胞的转运路径及其与Wnt/β-catenin 信号的相关性(Nanoprotein interaction atlas reveals the transport pathway of gold nanoparticles across epithelium and its association with Wnt/β-catenin signaling)。

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