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2021年 第30卷 第9期    刊出日期：2021-09-27

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【研究论文】

基于网络药理学和分子对接技术探讨附子汤治疗慢性心力衰竭的作用机制

高太祥, 赵峰, 石莉尧, 王瑞

2021, 30(9):  705-715.  DOI: 10.5246/jcps.2021.09.058

摘要 ( 306 )   HTML ( 382)   PDF (3841KB) ( 65 )  

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采用网络药理学方法探讨附子汤治疗慢性心力衰竭的作用机制。首先利用SymMap数据库分析各味药的现代医学症状, 然后通过TCMSP、ETCM数据库和前期结果得到附子汤化学成分, 并结合STITCH、SwissTargetPrediction、TargetNET数据库及文献获得附子汤作用靶点。在DisGeNET、GEO和DrugBank数据库中获取治疗慢性心力衰竭的靶点, 筛选出与附子汤靶点共同部分构建PPI网络, 对PPI网络模块化分解分析其功能并进行KEGG通路富集分析。最后对关键靶点由SwissDock进行分子对接验证。结果收集到附子汤化学成分205个, 药物靶点551个, 疾病靶点521个。功能富集分析发现主要参与细胞凋亡负调控、氧化应激和G蛋白偶联受体调节等生物过程。KEGG富集发现主要涉及血流剪切应力与动脉粥样硬化、IL-17信号通路等。分子对接结果显示苯甲酰乌头原碱、乌头碱、新乌头碱、芍药苷、白术内酯III均与核心靶点CXCL8具有较强亲和力。提示附子汤可能通过血流剪切应力与动脉粥样硬化、IL-17信号通路等发挥负调控细胞凋亡、氧化应激等作用, 起到治疗慢性心力衰竭的疗效。



一种新型NDM-1抑制剂: (–)-表儿茶素没食子酸酯

王倩, 刘琛楠, 韩江雪, 刘思含, 肖春玲, 关艳, 李兴华, 王颖, 王潇, 蒙建州, 甘茂罗, 刘忆霜

2021, 30(9):  716-724.  DOI: 10.5246/jcps.2021.09.059

摘要 ( 278 )   HTML ( 16)   PDF (2114KB) ( 72 )  

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NDM-1导致的β-内酰胺类抗生素耐药问题已成为威胁全球公共卫生的重大危机。我们前期经筛选发现(–)-表儿茶素没食子酸酯是一种有效的NDM-1抑制剂, 本文进一步探讨了其抑制活性和作用方式。结果显示, (–)-表儿茶素没食子酸酯以一种可逆的、非竞争性的模式抑制NDM-1的活性, IC50值为4.48 μM。(–)-表儿茶素没食子酸酯能有效恢复多种β-内酰胺类抗生素对NDM-1菌的抑菌活性, 特别是对于碳青霉烯类抗生素有较显著的作用。锌离子回补实验结果提示, (–)-表儿茶素没食子酸酯发挥作用可能与对锌离子的影响有关, 然而不同于传统螯合剂, 它在体内外均展现出较低的毒性。综上所述, 我们的结果显示(–)-表儿茶素没食子酸酯能够协助碳青霉烯类抗生素抑制NDM-1产生菌, 是一种具有潜力的NDM-1抑制剂。



硝酸甘油耐受大鼠主动脉差异表达基因与长链非编码RNA的鉴定与分析

曹春芽, 贺凯, 曾振华, 刘建新, 蔡伟, 吴卫华

2021, 30(9):  725-735.  DOI: 10.5246/jcps.2021.09.060

摘要 ( 203 )   HTML ( 10)   PDF (3082KB) ( 28 )  

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硝酸甘油耐受极大地限制了其临床长期使用, 其发生机制尚未完全阐明。本研究分析了硝酸甘油耐受大鼠主动脉转录组的变化。通过RNA测序鉴定及检测mRNAs和lncRNAs, 利用IPA进行差异基因的通路分析, 使用RT-qPCR验证测序结果。在硝酸甘油耐受大鼠主动脉组织中, 我们共鉴定了22 788个基因(RPKM > 0.1, 其中有14 720个蛋白编码基因、4408个lncRNAs), 差异表达的mRNAs有115个(上调65个, 下调50个), 差异表达的lncRNAs有104个(上调56个, 下调48个)。IPA分析显示经典通路"Rho家族GTP酶信号通路"被抑制, 6个上游调控因子发生了改变, 11个基因与"血压异常"有关。通过对其邻近基因的分析来预测差异表达lncRNAs的顺式调控靶基因, 结果显示26个蛋白编码基因附近有28个差异表达 lncRNAs, 许多差异表达mRNAs和差异表达lncRNAs的顺式调控靶基因与血压或细胞收缩的调节有关。本研究表明, 失调的mRNAs和lncRNAs参与了硝酸甘油耐受性的发生, 有望从中发现预防和逆转硝酸甘油耐受的潜在新靶点。



载阿霉素-芦米司匹多囊脂质体的制备及体内外评价

刘雅婕, 王雨, 李佳佳, 许晓庆, 李馨儒

2021, 30(9):  736-742.  DOI: 10.5246/jcps.2021.09.061

摘要 ( 231 )   HTML ( 10)   PDF (1526KB) ( 45 )  

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将不同靶点的化疗药物制成共递送系统非常适用于肿瘤治疗, 因此本研究将阿霉素与芦米司匹两种化疗药物制成共递送的多囊脂质体。首先建立了简单而准确的双波长紫外分光光度法测定脂质体中阿霉素和芦米司匹的包封率。采用复乳溶剂挥发法成功制备载阿霉素和/或芦米司匹多囊脂质体, 粒径在3–8 μm之间, 阿霉素与芦米司匹的包封率分别达到95%和73%以上。脂质体制剂中两个药物的协同性用MDA-MB-231细胞的细胞毒实验评价。研究结果表明, 包载阿霉素和芦米司匹的多囊脂质体协同指数达到0.43, 表明具有显著的协同效应, 可进一步增强体外抗增殖抑制作用活性。所有实验结果表明, 上述包载阿霉素与芦米司匹的共递送多囊脂质体可成为有效的肿瘤治疗手段。



一种新型含氨基酸基团替加氟前药的合成及其抗肿瘤活性评价

许士琪, 朱礼岩, 郝超, 刘文倩, 陈成龙, 陈泳怡, 刘爱芹

2021, 30(9):  743-753.  DOI: 10.5246/jcps.2021.09.062

摘要 ( 210 )   HTML ( 8)   PDF (1486KB) ( 33 )  

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替加氟是一种转化为5-氟尿嘧啶的口服化疗前药, 主要通过抑制胸苷酸合酶激活并杀死肿瘤细胞。本研究通过取代、水解、缩合合成了20种新的含氨基酸酯基团的替加氟衍生物, 并通过¹H NMR、¹³C NMR和H RMS对其结构进行确证, 并研究了它们对肿瘤细胞生长抑制作用, 结果表明某些化合物有较好的抗肿瘤活性。



生物等效性试验中健康受试者的脱落原因及主动脱落相关因素分析

余恒毅, 方一念, 王开付, 陈倩, 杜艾桦, 任秀华, 刘东

2021, 30(9):  754-761.  DOI: 10.5246/jcps.2021.09.063

摘要 ( 284 )   HTML ( 13)   PDF (1325KB) ( 38 )  

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避免参加临床试验的受试者脱落有助于临床试验的顺利开展, 同时节省时间、经费和其他资源。自2015年以来, 我国针对仿制药一致性评价工作开展了大量的生物等效性(BE)试验, 但尚无健康志愿者脱落相关的研究报道。本次回顾性研究中, 我们纳入了2016年3月至2019年2月间在我中心开展的18项BE试验的1078名健康志愿者, 通过记录每位受试者的人口学资料和临床试验信息, 对生物等效性试验中健康受试者的脱落原因及主动脱落相关因素进行分析。结果显示, 依从性差、发生不良事件和失访是受试者脱落的三大主要原因, 占全部脱落的78.7%; 吸烟习惯(OR = 5.790, P < 0.001)与受试者主动脱落的风险增加显著相关, 而年龄增长(OR = 0.940, P = 0.042)和非SAE的不良事件(OR = 0.321, P = 0.004)与受试者主动脱落的风险降低显著相关。加强对年轻受试者和有吸烟习惯受试者的教育, 并向受试者强调研究药物的潜在的不良反应和风险可能是减少健康受试者主动脱落的有效策略。



【药事管理与临床药学专栏】

CYP3A4基因多态性对心脑血管疾病患者氯吡格雷响应影响的Meta分析

覃思蓓, 贾彤, 扶宇, 李俊蕾, 张欣怡, 祝春素, 梁广楷, 聂小燕, 史录文, 崔一民

2021, 30(9):  762-772.  DOI: 10.5246/jcps.2021.09.064

摘要 ( 181 )   HTML ( 5)   PDF (1756KB) ( 33 )  

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氯吡格雷是目前使用最广泛的P2Y12受体抑制剂之一。CYP3A4在氯吡格雷肝脏代谢中起重要作用。因此,CYP3A4基因多态性或许对服用氯吡格雷治疗的心脑血管疾病患者预测氯吡格雷疗效起重要作用。本研究对CYP3A4基因多态性对心脑血管疾病患者氯吡格雷响应的影响进行meta分析。对2019年10月7日之前发表在Pubmed、Embase、Cochrane Library、clinicaltrail.gov、中国知网(CNKI)、万方数据库上的文献进行系统性检索, 纳入评价CYP3A4不同突变型患者的血小板反应性与临床结局的队列研究或病例对照研究。使用Review Manager软件进行数据分析, 使用NOS量表评价纳入文献的质量。总共纳入18篇文献进行Meta分析。Meta分析结果显示,CYP3A4基因多态性对心脑血管疾病患者服用氯吡格雷后的血小板反应性无显著影响。同时,CYP3A4基因多态性对心脑血管疾病患者长期服用氯吡格雷后的结局无显著影响。



上海市居民网络购买处方药的知晓率和意愿的影响因素研究

颜维捷, 李灵翕, 李嫣然, 闵婕, 张芷萱, 周雨良, 黄蛟灵, 张力

2021, 30(9):  773-777.  DOI: 10.5246/jcps.2021.09.065

摘要 ( 245 )   HTML ( 12)   PDF (1279KB) ( 34 )  

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本文目的是研究上海市居民网络购买处方药的知晓率和意愿的影响因素。以电子问卷的形式调查了不同年龄、学历、月收入以及是否为医药行业从业人员的上海居民对于网络购买处方药的的知晓率和意愿的影响因素并进行统计分析。结果发现, 年龄与网络购买处方药的知晓率有显著差异; 学历、“是否为医药行业从业人员”以及月收入与网络购买处方药的知晓率没有显著差异。年龄和月收入与网购处方药意愿相关; “是否为医疗行业相关从业人员”与网购处方药意愿不相关。因此, 我们应该加大网上药店以及网络购买处方药的宣传力度, 降低消费者网络购买处方药的支出。



【新闻】

环肽分子生物合成-马明团队发现第一个催化异构化/环化双功能硫酯酶并解析其晶体结构

北京大学药学院 天然药物及仿生药物国家重点实验室

2021, 30(9):  778-779. 

摘要 ( 123 )   PDF (1435KB) ( 30 )  

相关文章 | 计量指标

2021年9月7日, 北京大学药学院天然药物及仿生药物国家重点实验室马明研究团队在美国化学会《ACS Catalysis》上发表了题为“Functional characterization and crystal structure of the bifunctional thioesterase catalyzing epimerization and cyclization in skyllamycin biosynthesis”的研究论文。该研究发现了环肽分子生物合成中第一个催化异构化和环化的双功能硫酯酶, 解析其晶体结构并阐明了其活性位点关键残基。



焦宁教授获第三届“科学探索奖”

北京大学药学院 天然药物及仿生药物国家重点实验室

2021, 30(9):  780-780. 

摘要 ( 109 )   PDF (1487KB) ( 33 )  

相关文章 | 计量指标

9月13日, 启动资金高达10亿元的“科学探索奖”正式公布第三届获奖名单, 北京大学药学院天然药物及仿生药物国家重点实验室焦宁教授入选。



王晶团队利用APEX2邻近标记铜伴侣蛋白Atox1鉴定细胞核铜结合蛋白CRIP2调节自噬

北京大学药学院 天然药物及仿生药物国家重点实验室

2021, 30(9):  781-782. 

摘要 ( 139 )   PDF (1614KB) ( 29 )  

相关文章 | 计量指标

近日, 药学院天然药物及仿生药物国家重点实验室王晶团队在学术期刊《Angewandte Chemie International Edition》发表了题为“APEX2-based Proximity Labeling of Atox1 Identifies CRIP2 as a Nuclear Copper-binding Protein that Regulates Autophagy Activation”(利用APEX2邻近标记技术鉴定铜伴侣蛋白Atox1细胞核内铜结合蛋白CRIP2从而调节自噬)的研究工作。



周德敏团队在长效靶向调节性T细胞的细胞因子类药物治疗自身免疫性疾病方面取得重要进展

北京大学药学院 天然药物及仿生药物国家重点实验室

2021, 30(9):  783-784. 

摘要 ( 163 )   PDF (1933KB) ( 30 )  

相关文章 | 计量指标

2021年9月27日, 药学院天然药物及仿生药物国家重点实验室周德敏教授团队与协和医院免疫风湿科张烜教授合作, 在长效靶向调节性T细胞的细胞因子类药物治疗自身免疫性疾病方面取得重要进展。相关成果发表在权威期刊《Nature Biomedical Engineering》上, 题目为“Site-specific PEGylation of interleukin-2 enhances immunosuppression via the sustained activation of regulatory T cells”(定点PEG修饰IL-2使其持续激活调节T细胞并增强其免疫抑制作用)。