反向对接的选择性与非选择性抑制剂找靶评价: Glide个案研究

李明娜, 吴兴, 张亮仁, 刘振明

2020, 29(10): 679-688. DOI: 10.5246/jcps.2020.10.063

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反向对接作为一种靶标预测的有效工具, 有许多方面仍待探究。对反向对接软件的客观评价可以帮助我们更好地了解这些工具的长处与短处, 并在靶标预测的过程中起到指导作用。本研究中, 我们评估了Glide (SP)针对选择性抑制剂与非选择性抑制剂的靶标预测能力。结果说明针对不同配体, 对接打分的倾向可能存在差异, 因此总体打分抽样对帮助我们更好地理解某对配体受体间的对接打分具有重要的意义。另外, 对接时结合口袋的输入构象对对接结果存在一定的影响。Glide (SP)显示出较好的对非选择性抑制剂的靶标预测能力。然而, 其对于选择性抑制剂的靶标预测准确度相对较低, 说明该软件不适用于这方面的工作。针对COVID-19的案例研究表面凝血因子Xa可能是氯喹的潜在靶点。因此,我们认为对反向对接软件的进一步开发与靶点间打分差异的修正十分必要。

多巴胺增强舒尼替尼治疗胰腺癌的药效

薛钧升, 王思媛, 郝方然, 田秀云, 苏红, 杨亮, 安启明, 郝纯毅, 周田彦

2020, 29(10): 689-700. DOI: 10.5246/jcps.2020.10.064

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舒尼替尼(sunitinib, SUN)是一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitor, TKI), 在使用过程中会由于引发缺氧而增加肿瘤组织中的肿瘤干细胞(cancer stem-like cell, CSC)比例, 进而导致肿瘤的耐药和转移。本课题组研究证明, 多巴胺(dopamine, DA)可以通过激动多巴胺D1受体(D1 dopamine recpetor, D1DR)抑制耐药性乳腺癌和非小细胞肺癌中的CSC比例进而增强SUN的抗肿瘤药效。本研究考察了DA和SUN联合用药在胰腺癌中的抗肿瘤药效, 这是一种具有高致死率, 且药物治疗手段极其有限的恶性肿瘤。本研究的细胞毒实验、克隆形成实验和划痕实验结果显示该DA可以显著增强SUN对两种胰腺癌细胞PANC-1、SW1990的细胞生存、克隆形成能力和迁移能力。采用SW1990细胞和胰腺癌患者组织分别构建体内移植瘤模型, 发现DA可以显著增强SUN的体内药效, 并可被D1DR特异性激动剂SCH23390部分逆转。此外, DA+SUN联合用药组肿瘤中的CSC比例显著低于空白对照组和SUN单药组。动物体重、主要脏器H&E染色和血常规检查结果显示各给药方案安全性良好。综上, DA可显著增强SUN体内外的抗胰腺癌药效, 且安全性良好。DA和SUN的联合用药组合具有用于胰腺癌治疗的巨大潜力。

叶酸靶向聚合物纳米粒共传输紫杉醇和吉西他滨用于乳腺癌的治疗

雷萌, 王雪源, 苗航, 王佳, 沙思佳, 朱姜, 朱永强

2020, 29(10): 701-710. DOI: 10.5246/jcps.2020.10.065

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针对肿瘤细胞不同信号通路的多药递药系统具有协同治疗的作用。本文中, 我们开发了一种由聚-L-赖氨酸(PLL)和负载有紫杉醇/吉西他滨的聚谷氨酸(PGA-PTX和PGA-GEM)组装的叶酸(FA)修饰的聚合物多药纳米粒(FA-PMDNPs), 用于FA受体靶向的乳腺癌协同治疗。PGA富含大量的羧基, 为药物负载提供了充足的反应位点和负电荷。透射电子显微镜(TEM)结果表明制备的FA-PMDNPs粒径均一, 为球形。溶血实验表明FA-PMDNP具有良好的生物相容性。由于乳腺癌细胞(4T1)的FA受体(FR)高表达, 体外细胞活性和体内疗效结果表明FA-PMDNP比单药能够更有效地抑制乳腺癌细胞(4T1)的增殖。与单药相比, FA-PMDNPs可以有效地靶向癌细胞。因此, FA受体靶向双重载药递药系统是一种具有潜力的肿瘤纳米治疗平台。

B55γ蛋白对t-MCAO模型小鼠中W026B神经保护作用的影响

高克祥, 刘晓岩, 朱元军, 刘晔, 王银叶

2020, 29(10): 711-718. DOI: 10.5246/jcps.2020.10.066

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W026B是一种新合成的木脂素衍生物,已被证明是一种神经保护剂。已有研究表明: W026B可以在不同的模型中显著减少动物脑梗死体积,改善动物行为学评分,并保护血脑屏障,但其发挥保护作用的确切机制仍不清楚。B55γ蛋白是我们前期通过蛋白质组学筛选而得的W026B作用的目标蛋白之一,本研究探究其对t-MCAO小鼠中W026B保护作用的影响。用siRNA PPP2R2C敲低脑组织中B55γ蛋白的表达,以观察B55γ蛋白对W026B作用的影响。结果表明:敲低B55γ蛋白的表达水平可显著抑制W026B的脑保护作用。进一步研究结果显示:敲低B55γ蛋白的表达消除了W026B降低缺血性脑组织中NF-κB p65水平的作用,同时也逆转了W026B降低缺血性脑组织中caspase-3活性的作用。综上所述,蛋白B55γ可能是W026B发挥脑保护作用的重要调节因子, B55γ可通过影响缺血再灌注过程中的炎症反应和凋亡途径密切参与W026B的脑保护作用。这些结果揭示了W026B的神经保护作用的新机制。

黄芩苷通过抑制血管重构对实验性肺动脉高压的治疗作用研究

蒋雯, 孙超, 王珏, 辛倩, 李开霖, 亓同钢, 栾云

2020, 29(10): 719-728. DOI: 10.5246/jcps.2020.10.067

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文献报道黄芩苷对肺动脉高压与右心室肥大具有抑制作用, 但是作用机制尚不明确。最新研究显示, NF-κB与BMP信号通路在PAH中具有重要作用, NF-κB-BMP信号轴已经成为研究肺动脉高压血管重构发病机制的重要靶点。本研究目的是观察黄芩苷对实验性肺动脉高压血管重构的抑制作用以及对NF-κB-BMP信号轴的调控作用。结果显示黄芩苷能明显降低野百合诱导的肺动脉高压右心室收缩压与右心室肥厚指数, 抑制肺动脉高压血管重构(P < 0.05)。利用Western blot进行蛋白检测, 结果显示BMPR2蛋白表达明显提高, 而NF-κB p65、p-NF-κB p65、I-κBα与BMP抑制剂gremlin 1明显降低(P < 0.05); 免疫组织化学结果显示肺血管密度明显提高(P < 0.05)。以上实验结果说明, 黄芩苷对肺动脉高压肺脏和心脏损伤具有抑制作用是通过调控NF-κB-BMP信号通路, 这将为防治肺动脉高压提供新的思路与方法。

流感新药巴洛沙韦的药理作用及临床评价

曹晶晶, 孙俊, 赵淑娟, 马培志

2020, 29(10): 729-733. DOI: 10.5246/jcps.2020.10.068

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巴洛沙韦是一种聚合酶酸性(PA)内切核酸酶抑制剂, 于2018年10月25日由美国FDA批准上市, 用于治疗12岁及以上无并发症的流感患者。本文对其药效学、药动学、相互作用、临床研究以及不良反应等方面进行了简要综述。

多色免疫组化/荧光联合多光谱成像技术在肿瘤免疫治疗领域的应用

李文哲, 袁霞, 徐波, 宋书香

2020, 29(10): 734-747. DOI: 10.5246/jcps.2020.10.069

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多色免疫组化/荧光结合多光谱成像技术是一种创新型的多靶标病理组织染色、成像及分析技术。通过在一张组织切片上原位检测多种生物标志物的表达水平及空间信息,并配合定量分析软件,可对细胞的表型、丰度、形态及细胞间相互关系作出分析,并给出具有统计学意义的细胞组学数据。近年来,随着多色免疫组化/荧光技术的快速发展及多光谱成像技术的日臻成熟,该技术被成功地应用于肿瘤免疫研究领域,主要包括：肿瘤免疫微环境研究、免疫治疗药物研发、预后和转移风险评估等。基于以上现状,本综述对多色免疫组化/荧光结合多光谱成像技术的原理、工作流程、优缺点进行了阐述,并重点讨论了近年来该技术在抗肿瘤免疫治疗药物开发及肿瘤微环境研究领域的应用。

周德敏团队在可调控、通用型CAR-T干预自身免疫疾病和肿瘤的研究方面取得进展

北京大学药学院

2020, 29(10): 748-749.

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近日, 北京大学药学院天然药物及仿生药物国家重点实验室、分子与细胞药理学系周德敏课题组分别在学术期刊《Annals of the Rheumatic Diseases》、《Cell Chemical Biology》发表了题为“In vitro elimination of autoreactive B cells from rheumatoid arthritis patients by universal chimeric antigen receptor T cells” (多肽链介导通用型CAR-T对自身免疫性疾病患者体外B细胞的杀伤), “Photoswitchable CAR-T Cell Function In Vitro and In Vivo via a Cleavable Mediator”(光可断裂连接臂介导通用型CAR-T对肿瘤的杀伤)的研究工作。

董甦伟团队在糖肽自组装研究中取得进展

北京大学药学院

2020, 29(10): 750-751.

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近日, 北京大学药学院天然药物及仿生药物国家重点实验室、化学生物学系董甦伟课题组在学术期刊《Journal of the American Chemical Society》发表了题为“Glycopeptide Self-Assembly Modulated by Glycan Stereochemistry through Glycan–Aromatic Interactions”(糖的立体化学通过影响糖与芳香体系相互作用调控糖肽自组装)的研究工作。

《纪念楼之岑院士诞辰100周年专刊》即将出版

编辑部

2020, 29(10): 752-752.

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为了隆重纪念《中国药学》(英文版)创刊人楼之岑院士诞辰100周年, 我刊现已征集到纪念专刊文章, 即将于第11、12期出版发行, 敬请期待。

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