螺环哌嗪季铵盐化合物LXM-15抗慢性疼痛作用及机制研究

李宁, 梁莹莹, 孙崎, 蒋益民, 李润涛, 叶加

2019, 28(6): 371-380. DOI: 10.5246/jcps.2019.06.036

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本研究旨在研究螺环哌嗪季铵盐化合物LXM-15抗完全弗氏佐剂引起的慢性炎性痛, 及慢性坐骨神经压迫损伤(CCI)引起的慢性神经病理性疼痛的作用及机制。结果表明, 在慢性炎性疼痛模型中, 给予LXM-15后, 小鼠足肿胀、踝肿胀明显减轻; 机械缩足阈值和热痛敏缩足潜伏期明显增加。用外周烟碱受体拮抗剂六烃季铵, 或α7烟碱受体拮抗剂甲基牛扁亭预处理, 可阻断LXM-15的抗慢性痛作用。在慢性神经病理性疼痛模型中, LXM-15能明显缓解CCI大鼠的机械刺激痛和热刺激痛觉过敏。进一步研究显示, LXM-15可明显抑制CCI大鼠背根神经节中JAK2和STAT3蛋白的磷酸化, 以及TNF-α和c-fos mRNA的表达。综上所述, 本研究表明LXM-15可缓解啮齿类动物的慢性炎性疼痛和慢性神经病理性疼痛。其作用机制可能是通过激活外周α7烟碱受体, 进一步抑制JAK2 / STAT3信号通路, 降低TNF-α和c-fos的表达。

具有脑保护作用的化合物W026B的蛋白质组学研究和靶点发现

赵思育, 刘晓岩, 朱元军, 刘晔, 王银叶

2019, 28(6): 381-392. DOI: 10.5246/jcps.2019.06.037

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W026B是一种对小鼠脑缺血再灌注(I-R)损伤具有保护作用的新化合物, 但其具体的作用机制尚不明确。本研究应用蛋白质组学观察了W026B在I-R损伤脑组织中对蛋白表达的影响, 并试图揭示其潜在的靶点。通过蛋白质组学共检测到4852种蛋白, 在脑I-R模型组和W026B治疗组中发现了42种发生显著变化的蛋白, 这些蛋白大多与免疫炎症、代谢、神经保护以及细胞增殖和细胞结构有关。经Western blotting验证, 在五种候选蛋白中有三种蛋白表现出与蛋白质组学检测结果一致的改变。我们选择RGS17作为进一步研究的对象, 利用siRNA RGS17敲低RGS17蛋白后加重了脑损伤, 并抵消了W026B的保护作用。W026B可与RGS17结合(K_D: 6.04×10^–⁶ mol/L)。RGS17的下调加重了I型代谢型谷氨酸受体激动剂(I型mGluRs)诱导的Neuro-2a细胞损伤, 并抵消了W026B的保护作用。综上所述, W026B通过影响多种蛋白保护大脑免受I-R损伤, RGS17可能是W026B的靶点之一, 也是潜在的脑I-R损伤治疗靶点。受W026B影响的RGS17调节的G蛋白上游受体可能是I型mGluRs。本研究为W026B的进一步研发和潜在的临床应用提供了有益的证据。

血液病患者中GSTA1基因多态性分析及其对GST酶活性的影响

喻光燚, 杨青山, 张国顺, 谢茵, 张丽锋

2019, 28(6): 393-401. DOI: 10.5246/jcps.2019.06.038

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谷胱甘肽硫转移酶(GSTs)是体内重要的药物代谢酶, 且存在基因多态性的现象。本研究调查了170例血液病患者的GST酶活性和GSTA1基因多态性, 并探讨了它们之间的关系。通过PCR-RFLP技术分析患者的GSTA1基因多态性, DNA测序仪确定启动子区域中的四个突变位点(-631, -567, -69和-52)的碱基序列; 通过测量CDNB和GSH之间催化反应的速率来计算患者的GST酶活性。结果显示, 男性和女性的平均GST活性分别为5.20±0.13和5.17±0.12 nmol/min/mL, 差异不显著(P=0.91)。基因型GSTA1*A*A、GSTA1*A*B和GSTA1*B*B的频率分别为75.3%, 22.9%和1.8%; 等位基因GSTA1*A和*B频率为86.8%和13.2%。通过卡方检验, 男性和女性之间的基因型频率分布没有显着差异(P = 0.743)。杂合突变基因型的平均GST活性(4.83±0.76 nmol/min/mL)低于野生基因型(5.34±1.26 nmol/min/mL, P = 0.018), 高于纯合突变基因型(3.32±0.07 nmol/min/mL, P = 0.022)。这些发现可能有助于改善血液病患者的个体化治疗, 并促进血液病精准医学的发展。

木藜芦毒素III关键中间体的合成改进

马伟豪, 黄智, 贾彦兴

2019, 28(6): 402-407. DOI: 10.5246/jcps.2019.06.039

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本文报道了木藜芦毒素III关键中间体的简易合成的改进方法,合成路线中使用了Michael加成串联酯化反应、Mukaiyama水和反应以及Mukaiyama脱氢反应等关键反应。

新型组蛋白去乙酰化酶抑制剂的设计、合成及活性评价: 含硫锌离子结合基团的发现

程文文, 张冬梅, 郑强, 李中军, 孟祥豹

2019, 28(6): 408-421. DOI: 10.5246/jcps.2019.06.040

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锌离子结合基团是组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂结构中的关键部分。本文中设计了一系列含硫的基团, 替换了SAHA中的羟肟酸以及BML-210中的苯甲酰胺等经典的锌离子结合基团, 合成了新的HDAC抑制剂。经过对HDAC抑制活性的测试及构效关系分析, 最终发现了一类富含硫的基团(二乙胺基二硫代过硫甲酸酯)是新的有效锌离子结合基团。在所有合成的化合物中, 4d显著优于BML-210, 对HDAC的亚型1,2的抑制活性与SAHA相当, 被选为先导化合物。

Synthesis and antibacterial studies of ciprofloxacin-metal complexes

Najma Sultana, M. Saeed Arayne, Ahsan Zamir Siddiqi, Agha Zeeshan Mirza

2019, 28(6): 422-429. DOI: 10.5246/jcps.2019.06.041

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Metal complexes of ciprofloxacin were synthesized to study the effect of the drug on the metals present in the body or metals co-administered as multivitamin therapy. These complexes were then characterized by IR, UV, ¹H NMR, CHN and AA analyses. It was found that the metals coordinated through the β-keto carboxylic group, forming four coordinated complexes having square planar geometry. The effect of the antibacterial activity of these complexes with respect to parent drug was also studied against 14 different Gram+ve and Gram–ve organisms by the disk susceptibility technique. Some complexes showed improve activity as compared with the stated drug.

中国中老年人自我药疗发生率及影响因素研究：基于CHARLS 2011年, 2013年和2015年的面板数据

王壮飞, 管晓东, 周越, 韩晟, 姚鹏, 史录文

2019, 28(6): 430-438. DOI: 10.5246/jcps.2019.06.042

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自我药疗行为越来越普遍, 对中国中老年人健康有着重要影响。本研究分析了中国中老年人自我药疗的发生率, 并探讨了自我药疗行为的影响因素。自我药疗发生率的计算方式为自我药疗的人数除以整个人群的数量。使用面板数据随机效应模型分析自我药疗行为的影响因素。数据来自2011年、2013年和2015年中国健康与养老追踪调查数据库, 删除缺失值后, 2011年、2013年和2015年的样本量分别为16 962、17 876、19 572。计算得到三年自我药疗的平均发生率为45.52%。平均11.70%的受访者使用处方药进行了自我药疗。生活在城市(P = 0.009)和西部地区(P = 0.000)的调查对象自我药疗发生率较高。政府应对自我药疗发生率较高的中老年人群体, 如生活在中西部地区和城市的人, 加强合理使用自我药疗的指导。

美国授权仿制药应用简介

杨东升, 马玲云, 牛剑钊, 许鸣镝

2019, 28(6): 439-445. DOI: 10.5246/jcps.2019.06.043

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授权仿制药是指经已批准上市品牌药(通常指创新药)的发起人或持有人许可而在美国市场销售的药品, 除标签上不能有品牌名外, 其与相应的品牌药在其他方面是基本相同的。在我国仿制药质量和疗效的一致性评价过程中, 对于已经发布的仿制药参比制剂, 其市场可及性是能否顺利开展一致性评价研究的首要问题。本文系统介绍了美国授权仿制药的定义, 相关背景, 以及其与仿制药的区别。同时, 以我国仿制药参比制剂目录(第一批)收录的源于美国橙皮书的参比制剂为例, 结合授权仿制药目录, 美国橙皮书以及国家药品编码目录, 介绍了授权仿制药的查询方法。当仿制药参比制剂的可及性出现问题时, 可以为制药企业查找, 辨别和购买相应的授权仿制药提供参考。

焦宁教授团队在药物分子卤化修饰领域取得新进展

天然药物及仿生药物国家重点实验室

2019, 28(6): 446-447.

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