液相色谱-质谱串联定量测定裸鼠血浆中的来曲唑: 方法学建立、验证以及药物动力学研究应用

薛钧升, 姚庆宇, 李健, 陈文君, 苏红, 田秀云, 郝纯毅, 周田彦

2018, 27(10): 665-674. DOI: 10.5246/jcps.2018.10.068

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本研究成功建立了一种灵敏、快速且简单的液相色谱-质谱串联方法, 用以测定裸鼠血浆中来曲唑的药物浓度, 并将其应用于药物动力学研究。以阿那曲唑作为内标, 血浆样本经过一步乙腈沉淀蛋白前处理后进行分析测定。采用C₁₈反相柱(4.6 mm×250 mm, 5 μm), 乙腈-0.1%甲酸水溶液(60:40, v/v)为流动相组分, 流速1.0 mL/min, 以完成色谱分离过程。使用三重四极杆串联质谱, 以电喷雾正离子模式、质谱多反应监测技术对来曲唑和阿那曲唑同时进行质谱检测。标准曲线在0.8-2000 ng/mL浓度范围内呈现良好线性(r>0.99)。该方法定量下限可达0.8 ng/mL, 且日间、日内准确度、精密度均处于可接受范围。该方法成功应用于雌性BALB/c裸鼠单次口服来曲唑2 mg/kg的临床前药物动力学研究, 并建立一级吸收的一室模型以描述其药物动力学行为。

新化合物W026B通过抑制炎性细胞因子的产生减轻缺血性脑损伤, 与tPA合用作用增强

张烨, 郑丹萍, 水梦洋, 刘晔, 刘晓岩, 王银叶

2018, 27(10): 675-685. DOI: 10.5246/jcps.2018.10.069

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神经保护被认为是缺血性脑卒中的重要治疗方法之一。炎症在缺血性脑卒中的发病机制中起着重要作用,抑制缺血性脑组织的炎症反应可能起到神经保护作用。本研究观察了新化合物W026B对小鼠永久性大脑中动脉阻塞模型(pMCAO)和短暂性大脑中动脉阻塞模型（tMCAO）的保护作用和对缺血侧脑组织NF-κB和一些炎性细胞因子表达的影响。在pMCAO模型中静脉注射W026B 10 µg/kg和100 µg/kg可明显减少小鼠缺血脑梗塞体积, 100 µg/kg W026B显著降低神经功能缺陷评分和脑含水量; 10 µg/kg 和100 µg/kg W026B可减少血管内伊文思蓝渗出至缺血脑组织。与假手术组相比, 缺血脑组织中细胞核内的NF-κB水平升高了17.6倍, 组织中的TNF-α、IL-1β 和IL-17分别升高了2.3倍、2.2倍和3.8倍, 100 µg/kg W026B可显著减少这些炎性细胞因子的水平。在tMCAO模型中, 缺血组织中的NF-κB、TNF-α、IL-1β 和IL-17的也分别升高2.3倍、1.4倍、1.5倍和1.4倍, 100 µg/kg的 W026B也可显著减少这些炎性细胞因子的产生。在小鼠血栓栓塞eMCAO模型中W026B单独应用也可检索小脑梗死体积, 与tPA联合应用作用增强。总之, W026B在三种脑缺血模型上均具有明显的保护作用, 这些保护作用与其减少细胞核中的NF-κB的含量, 减少TNF-α、IL-1β 和L-17的产生有关。这些结果提示W026B可能具有进一步研究的价值。

5-苄基-2-苯基嘧啶-4(3H)-酮类新型MEK抑制剂基于结构的设计与合成

李灿, 李宏月, 孙静, 席丹丹, 王超, 梁磊, 许凤荣, 牛彦, 徐萍

2018, 27(10): 686-695. DOI: 10.5246/jcps.2018.10.070

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Ras/Raf/MEK/ERK通路在人类的多种肿瘤中均表现异常活化, 通过抑制MEK激酶阻断该通路是有效的癌症治疗策略。本文描述了5-苄基-2-苯基嘧啶-4(3H)-酮类作为新型MEK变构抑制剂骨架的设计与合成。所得目标化合物在Raf-MEK级联实验中表现出中等的MEK1抑制效力, 对接研究结果显示活性最好的化合物SJ3的结合模式与常见的二芳胺类抑制剂PD0325901的结合模式非常相似。这些结果为基于该新型母核结构的进一步设计和优化并最终获得成药性分子提供了有力的依据。

Synthesis of N-(phenylcarbamothioyl)-benzamide derivatives and their cytotoxic activity against MCF-7 cells

Dini Kesuma, Siswandono, Bambang Tri Purwanto, Marcellino Rudyanto

2018, 27(10): 696-702. DOI: 10.5246/jcps.2018.10.071

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Cancer is one of the leading causes of death both in developing countries and across the globe. In Indonesia, cancer ranks as the fifth primary cause of death following heart disease, stroke, respiratory tract and diarrhea. Therefore, studies on thiourea derivative compounds as anticancer agents have been profoundly conducted but still require further continuous development. In the present study, we aimed tosynthesize new anticancer compounds of N-(phenylcarbamothioyl)-benzamide derivatives, namely N-(phenylcarbamothioyl)-4-bromobenzamide and N-(phenylcarbamothioyl)-4-fluorobenzamide compounds and assess their activities against MCF-7 breast cancer cells. The initial step was to predict the drug-receptor activity through docking between the tested compounds using epidermal growth factor receptor (EGFR) (PDB code: 1M17). The compounds were futher synthesized from the reactions between benzoyl chloride derivatives and N-phenylthiourea. The structures of the new compounds were identified using FTIR, ¹H NMR, ¹³C NMR and mass spectra. The cytotoxic activities (IC₅₀) to breast cancer cells of MCF-7 N-(phenylcarbamothioyl)-4-bromobenzamide compound and N-(phenylcarbamothioyl)-4-fluorobenzamide were 0.27 mM and 0.31 mM, respectively. These two new compounds had better cytotoxic activities than those of the currenthydroxyurea-based anticancer drugs (the reference compound) with an IC₅₀ value of 9.76 mM. Furthermore, these two newcompounds were not toxic to Vero normal cells. Therefore, they possessedtremendous potentials as the candidates for new drugs against breastcancer.

山西野生柴胡不同部位柴胡皂苷a、c、d的含量测定

王瑞, 闫玺镁, 巨博雅, 刘瑞, 原红霞

2018, 27(10): 703-710. DOI: 10.5246/jcps.2018.10.072

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柴胡为伞形科植物柴胡或狭叶柴胡的干燥根, 具有镇痛、解热、抗炎之功效, 常用于流感的治疗。柴胡皂苷是柴胡的主要活性成分, 本研究采用高效液相色谱法, 以蒸发光散射检测器进行检测, 对山西不同产地野生柴胡(北柴胡)的根、茎、叶、花中柴胡皂苷a、c、d进行了含量测定, 结果表明, 东山、西山、天龙山、庞泉沟采集的柴胡根中3种柴胡总含量分别为4.26 mg/g, 3.22 mg/g, 4.23 mg/g和3.05 mg/g。然而, 上述地区的柴胡茎, 叶和花中几乎不含有柴胡皂苷。高效液相色谱-ELSD法适用于柴胡药材的质量控制, 本研究的结果也验证了北柴胡以根入药的传统入药习惯。

紫花玉簪内生真菌分离鉴定及其抗氧化活性研究

陈楠, 梁晓霞

2018, 27(10): 711-718. DOI: 10.5246/jcps.2018.10.073

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以紫花玉簪为研究对象, 从其根部分离得到13株内生真菌, 并通过IST序列扩增后18S rDNA进行鉴定。以总抗氧化能力, DPPH自由基清除能力, ABTS⁺在自由基清除能力为指标, 研究13种内生真菌菌丝体醇提物抗氧化活性, 并测定其总多酚含量。结果表明, HoV1 (尖孢镰刀菌属)和HoV4 (附球菌属)粗提物多酚含量较高(1.90±0.03 mg/g, 2.41±0.01 mg/g),且表现出较强的综合抗氧化能力。其总抗氧化能力分别为(63.46±0.26 U/g, 66.05±0.71 U/g), ABTS⁺自由基清除IC₅₀分别为(30.25±0.05 μg/mL, 24.66±0.65 μg/mL), DPPH自由基清除IC₅₀分别为(83.42±0.24 μg/mL, 59.136 μg/mL)。另外, 尖孢镰刀菌属的HoV8具有优于BHT的DPPH自由基清除活性(IC₅₀= 16.02 μg/mL)。这些真菌都有望开发成为新型天然抗氧化制剂。

血见愁植物化学成分研究

程丽, 陈静, 谭艳, 王富乾, 汪选斌, 薛永波, 郝新才, 张勇慧

2018, 27(10): 719-723. DOI: 10.5246/jcps.2018.10.074

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对香科科属植物血见愁进行化学成分研究,分离得到1个新化合物和6个已知化合物。通过波谱、理化常数以及比对文献资料的方法进行结构鉴定,分别为4,8,9-trihydroxy-6(7)-en-decenoic acid γ-lactone (1),3,7-Dimethyloct-1-ene-3,6,7-triol (2), 2,8-Bornanediol (3), 1-(4-hydroxyphenyl)ethane-1,2-diol (4), 2-(3-methoxy-4-hydroxyphenyl)-propane-1,3-diol(5),indole-3-carboxylic acid (6)和3-hydroxy-benzenemethanol (7), 化合物1–7均首次从该植物中分离得到。

Information from US FDA

http://www.fda.gov

2018, 27(10): 724-731.

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