内源性抗氧化蛋白DJ-1: 弱精症治疗的潜在靶点

王玉鹏, 孙懿, 蒲小平

2017, 26(10): 697-708. DOI: 10.5246/jcps.2017.10.079

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弱精症是一种常见的男性不育疾病, 表现为精子前向运动能力的减退, 其病因尚不明确。DJ-1蛋白广泛存在于肝脏、骨骼肌、肾脏、大脑和睾丸, 与包括男性不育症在内的许多疾病相关。本文旨在说明DJ-1对精子的内源性抗氧化作用与弱精症有关, DJ-1的抗氧化作用可能成为弱精症治疗的潜在靶点。

Nrf2/ARE信号通路保护奥沙利铂所致小鼠肝毒性

何柳, 徐江丽, 郭丽梅, 阙琳玲, 尹文琤, 曹宝山, 余四旺

2017, 26(10): 709-718. DOI: 10.5246/jcps.2017.10.080

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核因子E2相关因子2 (Nrf2)调控一系列由抗氧化反应元件(ARE)驱动的应激和代谢调控相关基因的表达。目前普遍认为癌细胞中的Nrf2/ARE信号通路与放化疗耐药密切相关, 但缺乏Nrf2对化疗毒性如肝毒性影响的相关研究。在本研究中, 首先利用来源于Nrf2敲除和野生小鼠的原代胚胎成纤维细胞(MEFs)及肝细胞检测9种化疗药物的细胞毒活性。结果表明, 奥沙利铂对肝细胞的细胞毒明显高于MEFs, 且在Nrf2缺失的肝细胞中显著加剧。与野生型小鼠比, 奥沙利铂处理导致Nrf2^–/–小鼠出现明显的脂肪性肝炎和严重的肝损伤, 主要表现为血清转氨酶和胆红素显著升高, 脂肪积聚增加, 炎症浸润和淤血。Nrf2缺失导致肝毒性增加可能是由抗氧化基因表达减少和谷胱甘肽消耗引起的。我们的研究结果表明, 奥沙利铂所致肝毒性显著受Nrf2水平影响, 因此Nrf2可作为潜在的生物标志物来预测或靶标来预防奥沙利铂所致的肝毒性。

阳离子脂材混合中性胞嘧啶脂材转染3',3''-双肽siRNA缀合物研究

杨梦依, 孙晶, 王超, 张艳芬, 张礼和, 杨振军

2017, 26(10): 719-726. DOI: 10.5246/jcps.2017.10.081

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阳离子脂质递送siRNA已广泛应用于肿瘤的治疗, 但该类纳米复合物的正电荷堆积可能导致体外和体内严重的细胞毒性和免疫原性, 这限制了基因药物的应用。本研究构建了基于多组分脂质复合物, 递送3′,3′′-双肽-siRNA缀合物(pp-siRNA)用于黑素瘤肿瘤治疗。在阳离子脂材(CLD)包载递送pp-siRNA的基础上, 掺入了一种中性胞嘧啶脂材(DNCA)。当中性材料的比例提高至40%时, 显示了与CLD包载相当的细胞摄取和靶mRNA抑制效果, 同时材料毒性降低, 且纳米复合物主要由巨胞饮和小窝蛋白介导的内吞作用摄取进入A375细胞。此外, 90%的CLD/DNCA pp-siRNA纳米复合物表现出了对突变Braf的mRNA高敲除率(~80%)。结果表明, 混合阳离子脂材CLD及中性脂材DNCA可以实现pp-siRNA的递送和靶基因有效沉默, 在肿瘤治疗方面具有潜在的应用价值。

环状磷酰胺氮芥-喹唑啉偶联物的设计、合成及抗肿瘤活性

陈加贝, 郑育奋, 孔维崎, 李鑫, 罗来春, 韩彦君, 林松文, 孙崎, 葛泽梅, 李润涛

2017, 26(10): 727-736. DOI: 10.5246/jcps.2017.10.082

摘要 ( 254 )

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依据多靶点候选药物EMB-3, 作者设计了一系列环状磷酰胺氮芥-喹唑啉偶联物并对其肺癌和乳腺癌细胞株的抑制作用进行了评价。其中化合物6d活性最强, 对BT474乳腺癌细胞株的抑制活性达到了IC₅₀ = 0.6 μM, 是EMB-3活性的8倍。以化合物6d为分子探针对其作用靶点进行确认, 结果显示其对表皮生长因子受体-1和表皮生长因子受体-2的酶抑制活性分别为18 nM and 78 nM。初步体内药物代谢实验发现单剂量口服给药化合物6d (10 mg/kg), 大鼠的体内代谢半衰期为1.7小时, 比先导物EMB-3稳定。以上研究结果表明: 化合物6d是一个对乳腺癌肿瘤株BT474具有明显抑制活性的化合物, 值得进一步研究。

利用靶向非核糖体肽合成酶的PCR技术从链霉菌HMU0027中发现thiazostatin类嗜铁素

刘发旺, 周梦洁, 金晶, 杨小燕, 张英涛, 马明, 杨东辉

2017, 26(10): 737-746. DOI: 10.5246/jcps.2017.10.083

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非核糖体肽(NRP)是具有化学结构和生物活性多样性的一类重要的天然产物, 其肽骨架的生物合成是由非核糖体肽合成酶(NRPS)催化完成。所有的NRPS含有三个最基本的催化功能域: 腺苷化功能域(A domain),肽载体蛋白功能域(PCP)和缩合功能域(C domain)。在菌株优选和天然产物的探索发现中,基于天然产物生物合成中重要蛋白质的保守氨基酸序列设计简并引物而进行的PCR筛选已经成为一种十分有效的方法。在本研究中,基于NRPS中腺苷化功能域的保守序列设计简并引物,用PCR的方法从100株土壤放线菌中筛选得到了21株“阳性”菌株。在对21株“阳性”菌株的小规模发酵粗提物的HPLC分析基础上,选择了其中一株链霉菌HMU0027进行大规模发酵培养, 通过色谱分离和谱学技术鉴定得到了七个NRPS产生的thiazostatin类嗜铁素(siderophore)类似物(1–7)。其中化合物1是一个新化合物,其含有罕见的苯酚类嗜铁素与糖基团连接的结构特色。本研究为进一步对这些thiazostatin类似物的生物合成研究打下了坚实基础,并展示了基于生物合成知识的基因组挖掘技术在非核糖体肽类天然产物探索发现中的巨大潜力。

UPLC-MS-MS法测定大鼠血浆中8,2′-二异戊烯基槲皮素-3-甲醚的浓度及其药物动力学研究

刘焕, 范珊珊, 张雯, 张驿帆, 李腾, 尚明英, 刘广学, 徐风, 蔡少青

2017, 26(10): 747-753. DOI: 10.5246/jcps.2017.10.084

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8,2′-二异戊烯基槲皮素-3-甲醚是藏药小叶莲中的主要成分,具有较好的抗乳腺癌活性。本文首次建立了快速、灵敏的测定大鼠血浆中8,2′-二异戊烯基槲皮素-3-甲醚浓度的UPLC-MS/MS方法。以8-异戊烯基山柰酚为内标,采用waters ACQUITY UPLC BEH C₁₈色谱柱(2.1 mm×100 mm, 1.7μm),以0.1%甲酸水–乙腈为流动相梯度洗脱,流速为0.4 mL·min^–¹, 柱温为30 ºC。通过电喷雾离子化四极杆串联质谱,负离子多反应监测(MRM)模式,用于定量分析的离子反应分别为m/z 451.30→177.25 (8,2′-二异戊烯基槲皮素-3-甲醚)、m/z 353.25→298.15 (8-异戊烯基山柰酚)。8,2′-二异戊烯基槲皮素-3-甲醚浓度为0.1–2000 ng/mL时线性关系良好(r = 0.9954), 高、中、低三个浓度的提取回收率在103%–115%范围内,日内、日间精密度均小于15%,准确度在–6%~15%之间。该方法简单快速灵敏,适用于检测8,2′-二异戊烯基槲皮素-3-甲醚的血药浓度并进行大鼠体内的药物动力学研究。药物动力学试验结果表明,雌性大鼠口服灌胃给药100 mg/kg的8,2′-二异戊烯基槲皮素-3-甲醚, 2小时达到血浆峰浓度,生物半衰期为6.79小时, 20小时内能维持一定量的血药浓度,有利于药物在生物体内产生作用。

红藻鸭毛藻化学成分研究

国伟杰, 李国梁, 侯玉雪, 王蓉蓉, 刘洋, 刘小红, 高华, 王威

2017, 26(10): 754-762. DOI: 10.5246/jcps.2017.10.085

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研究红藻鸭毛藻的化学成分。采用溶剂提取和色谱分离技术进行化学成分分离,根据质谱和波谱数据鉴定化合物结构。从鸭毛藻提取物中分离得到17个化合物,分别鉴定为胆甾醇(1), 3β,5β-二羟基-B-胆甾烷-6β-甲醛(2), 6β-羟基-胆甾-4-烯-3-酮(3), 1-O-肉豆蔻酰基-3-O-(6′-硫代-α-D-脱氧吡喃葡萄糖基)甘油(4), 1-O-棕榈酰基-3-O-(6′-硫代-α-D-脱氧吡喃葡萄糖基)甘油(5), 1-O-棕榈酰基-3-O-[α-D-吡喃半乳糖基(1→6)β-D-吡喃半乳糖基]甘油(6), 1-O-棕榈酰基-3-O-β-D-吡喃半乳糖基甘油(7), 棕榈酸甲酯(8), 硬脂酸甲酯(9), 棕榈酸(10), 顺式乌头酸-γ-正丁酯(11), 顺式乌头酸-α-正丁酯(12), 苯乙胺(13), 3,5-二溴-L-酪氨酸(14), 异戊胺(15), 焦谷氨酸甲酯(16), 焦谷氨酸正丁酯(17)。化合物1~17均首次从鸭毛藻属中分离得到,化合物7具有一定的醛糖还原酶抑制活性。

吉西他滨标准剂量30分钟快速输注与低剂量延时输注治疗进展期非小细胞肺癌的Meta分析

赵德华, 楚明明, 陈静, 王继生

2017, 26(10): 763-770. DOI: 10.5246/jcps.2017.10.086

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评价吉西他滨标准剂量30分钟快速输注与低剂量延时输注用于治疗进展期非小细胞肺癌的有效性和安全性。以“吉西他滨”, “低剂量延时输注”, “非小细胞肺癌”为关键词, 系统检索Pubmed, EMbase, Cochrane Library, CBM, 知网及维普数据库。采用软件Review Manager 5.3对数据进行meta分析。主要结局指标为客观反应率和1年生存率; 次要结局指标为3/4级的血液毒性和恶心呕吐事件。最终纳入了6项随机对照研究, 共计637例患者。Meta分析结果表明, 低剂量延时输注的客观反应率优于标准剂量30分钟快速输注(OR = 1.50, 95% CI: 1.08–2.10, P = 0.02), 而两组的1年生存率则无显著差异(OR = 1.27, 95 %CI: 0.90–1.79, P = 0.18)。在3/4级毒副反应方面, 两组的贫血(OR = 1.84, 95% CI: 0.61–5.57, P = 0.28)和恶心呕吐(OR = 1.15, 95% CI: 0.63–2.12, P = 0.64)事件无统计学差异, 但低剂量延时输注组中的中性粒细胞减少(OR = 0.64, 95% CI: 0.43–0.97, P = 0.04)和血小板减少(OR = 0.37, 95% CI: 0.17–0.80, P = 0.01)事件均低于标准剂量组。由结果可知, 吉西他滨低剂量延时输注具有较高的客观反应率和较低的3/4级血液毒性, 故可以作为进展期非小细胞肺癌的治疗手段之一。

第8批细菌内毒素国家标准品的建立

蔡彤, 裴宇盛, 张国来, 陈晨, 高华

2017, 26(10): 771-774. DOI: 10.5246/jcps.2017.10.087

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本文冻干制备了3批细菌内毒素国家标准品候选品。以第3批细菌内毒素国际标准品(10/178)为基准,采用凝胶法、动态浊度法和动态显色法3种方法,组织了14家单位进行协作标定。通过比较3批候选品标定结果的精密性及对3种标定方法是否存在显著性差异,最终确定其中一批候选品为第8批细菌内毒素国家标准品,效价为9000EU/支,批号150800-201601。

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