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编辑部

2011, 20(6): 531-534.

摘要 ( 191 )

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G蛋白偶联受体二聚化在药物开发中所发挥的特异性作用

蔡欣, 陈京, 白波^*

2011, 20(6): 535-541. DOI: 10.5246/jcps.2011.06.068

摘要 ( 928 )

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G蛋白偶联受体 (GPCRs) 是与G蛋白相偶联的七次跨膜受体, 其成员有上千种, 是重要的药物靶点之一。目前, GPCRs相关药物占市场上药物的40%-50%。在过去的十年中, 对GPCRs主要以单体的形式存在着的这一假说做出了重新评估, 大量事实证明GPCRs也能以同源或异源二聚体, 甚至是高阶寡聚体的形式存在, 比较热门的领域是GPCRs二聚化。最近研究表明同源或异源二聚化有不同于单体的特异功能特征, 包括配体识别、信号转导、运输等。同时, 在较少副作用治疗疾病的新药开发上, 具有不同病理和信号转导途径的二聚体的出现开辟了新的领域。本综述主要介绍二聚体的特异结构及其特异的信号转导途径, 从而有助于在GPCRs药物开发中取得丰硕的成果。

成本效果阈值确定方法分类研究进展

宗欣, 孙利华^*

2011, 20(6): 542-548. DOI: 10.5246/jcps.2011.06.069

摘要 ( 961 )

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成本效果分析在卫生保健领域的决策制定当中所起的作用越来越重要。成本效果阈值是成本效果分析的重要决策标准。本文将对成本效果阈值的定义进行回顾, 并对现有的成本效果阈值确定方法进行分类介绍, 同时对这些现有方法各自的优缺点进行比较分析。在预算具有相对灵活性, 即易于改变(增加)既定预算的情况下, 成本效果阈值的确定方法主要包括: 从过去的决策当中推测阈值、将特殊卫生保健项目的ICER值作为成本效果阈值或借鉴其他公共领域中生命/健康的价值、社会意愿支付法、借助人均GDP确定成本效果阈值法、以及经验确定法。在难以改变既定预算限制的情况下, 即当预算具有相对固定性时, 能够用于确定成本效果阈值的方法包括: 影子价格法、机会成本法和阈值寻找者模型法。现有的八种方法具有其各自的优缺点和适用条件, 本文对这些现有方法进行介绍和比较分析, 以期能够为我国的成本效果阈值确定方法的选择提供信息储备和支持。

离子液体在甘露糖苷化过程中的β导向性: 一种具有选择性构建1,2-顺式-β-D-甘露糖连接潜力的新方法

孙晟, 马庆, 孟祥豹, 李庆, 李树春, 黄河清, 李中军^*

2011, 20(6): 549-556. DOI: 10.5246/jcps.2011.06.070

摘要 ( 1197 )

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首次报道了甲基咪唑型离子液体在进行6-O-乙酰基-2,3,4-O-三-苄基-甘露糖三氯乙酰亚胺酯供体与离子液体载体的糖基化过程中的β导向性, 并对该反应进行了深入研究, 探讨了出现该现象的潜在机理。在对反应条件进行了优化之后, 我们发展了一种选择性构建1,2-顺式-β-D-甘露糖连接的全新方法。

cIDPRE及其类似物的微波辅助合成优化

刘剑, 杨振军, 张亮仁^*, 张礼和

2011, 20(6): 557-563. DOI: 10.5246/jcps.2011.06.071

摘要 ( 800 )

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本文发展了采用一种微波辅助分子内环合制备环腺苷二磷酸核糖 (cADPR)类似物-N¹-乙氧基甲基-环肌苷二磷酸核糖 (cIDPRE) 的新合成工艺。新合成路线以异亚丙基保护的肌苷为起始原料, 经取代、磷酸化、微波辅助分子内环合及异亚丙基脱除得到目标化合物, 改进后的合成工艺路线短, 效率高。微波辅助分子内环合方法同时适合8-NH2, 8-Br取代的cIDPRE衍生物的合成。

20S蛋白酶体抑制剂吡咯啉酮类似物的设计、合成及活性测试

李勇剑, 许凤荣, 牛彦, 邹晓民, 袁悦, 高海飞, 王超, 杨冠宇, 孙琦, 徐萍^*

2011, 20(6): 564-571. DOI: 10.5246/jcps.2011.06.072

摘要 ( 336 )

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本文设计并合成了一系列吡咯啉酮类似物, 这些化合物可能作为Michael受体与蛋白酶体活性位点Thr1O^γ不可逆结合, 从而抑制蛋白酶体的活性。虽然活性测试结果显示这些化合物对蛋白酶体的抑制活性很弱, 但是可以通过吡咯啉酮类化合物进一步的结构优化来提高对蛋白酶体的抑制活性。

乙酰螺旋霉素组分分析中色谱柱的理性选择方法探讨

王明娟, 郑超, 胡昌勤^*, 金少鸿, Hoogmartens Jos, Van Schepdael Ann, Adams Erwin

2011, 20(6): 572-577. DOI: 10.5246/jcps.2011.06.073

摘要 ( 942 )

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乙酰螺旋霉素为碱性的多组分抗生素, 是以螺旋霉素为起始原料的半合成抗生素。乙酰螺旋霉素原料药中除了单-乙酰螺旋霉素II和III、双-乙酰螺旋霉素II和III四种主成分外, 还能检出70多种小组分, 这些小组分的结构与主成分相似或为主成分的同分异构体, 故将乙酰螺旋霉素的各组分基线分离很具挑战性; 在实际工作中还发现, 采用不同品牌的C18 柱所得的乙酰螺旋霉素组分测定结果有时差异较大, 有必要采用科学的方式理性挑选适宜的色谱柱进行其组分测定。本文利用国际上较有影响力的鲁汶大学所建的色谱柱分类系统数据库, 以文献报道的CAPCELL PAK MG C18 柱 (250 mm×4.6 mm, 5 µm) 作为参比柱, 选择了3组选择性不同的色谱柱, 并按照中国药典2010版乙酰螺旋霉素各论项下的方法考察了这3组色谱柱的实际分离情况。与参比柱的结果相比, F<2组的分离效果最好, F>6组的分离效果最差, 而2<F<6组的分离效果介于两者之间, 与色谱柱分组结果呈较好的相关性; 而且, F<2组和2<F<6组色谱柱 (F≤2.7)的组分测定结果与参比柱结果之间的绝对差异均未超过2.0%, 而F>6组色谱柱 (F≥9.9)的绝对差异则超过2.5%, 甚至高达8.2%, 进一步验证了该色谱柱分类系统在适宜色谱柱选择方面的作用。

新型有机硒类抗肿瘤化合物WB硒啉在体内组织分布研究

李叶桓, 张国州, 黄荣华, 李冬冬, 罗钰, 杨勇, 吴银群, 刘丽慧, 曾慧慧^*

2011, 20(6): 578-583. DOI: 10.5246/jcps.2011.06.074

摘要 ( 366 )

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本研究首次对新型有机硒类抗肿瘤化合物1,2-[bis(1,2-benzisoselenazolone-3(2H)-ketone)]pentane (WB)进行组织分布特点研究。将H22荷瘤小鼠单次和连续多次灌胃给药WB (120 mg/kg/d) 4小时后, 用氢化物发生原子荧光光谱法(AFS) 测定组织、血浆、肿瘤中的硒含量, 考察WB的组织分布特点。经测定发现肝脏和胃肠道的硒含量显著升高, 心、脾、肺、胰、血浆、肿瘤的硒含量也有不同程度的升高, 脑和肾的硒含量基本无变化, 两种给药方式引起的各组织硒含量变化无显著性差异。结果表明: WB及其代谢物在肝和胃肠道有靶向摄入, 在其他器官也有不同程度的摄入, 但WB无明显蓄积表现。

芳香开窍化合物对MDCK-MDR1单层细胞透过性的影响

张承悦, 赵攀, 施喆, 杨晓达^*

2011, 20(6): 584-589. DOI: 10.5246/jcps.2011.06.075

摘要 ( 892 )

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在中医理论体系中, 芳香开窍类药物对于调节脑部的药物摄取具有重要的作用。对于此作用的分子机制研究目前仍然有限。MDCK-MDR1细胞是研究药物透过血脑屏障机制的一个理想体外模型, 本文用稳定转染的方法建立了MDCK-MDR1细胞系并研究了几种重要的芳香药物对BBB透过性的作用。研究结果表明: 我们发现芳香开窍化合物可以在MDCK-MDR1模型上增加FD4的透过性并减少Rho123的外排, 说明这些化合物一方面可以打开细胞间的紧密联接, 另一方面可以抑制P-gp的作用, 从而影响药物吸收。此研究为阐明芳香化合物的作用机制提供了新的见解。

表面修饰的LPC纳米粒介导的siRNA肿瘤靶向递送

杨婷, 赵志霞, 徐振中, 赵恩宇, 刘晓岩, 陈成军, 王坚成^*, 张强

2011, 20(6): 590-596. DOI: 10.5246/jcps.2011.06.076

摘要 ( 953 )

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本研究构建了能够靶向肿瘤的新型纳米粒 (脂质体-鱼精蛋白-硫酸软骨素纳米粒, LPC-NP)。该纳米粒粒径约90 nm, zata电位约+35 mV。采用后插法对LPC纳米粒进行DSPE-PEG2000或DSPE-PEG2000-T7修饰。T7是与转铁蛋白功能类似的七肽, 能够靶向转铁蛋白受体过度表达的乳腺癌细胞MCF-7。PEG修饰可显著降低血清对LPC纳米粒的聚集作用, T7修饰的纳米粒显著提高siRNA的细胞摄取和基因沉默效率。体外细胞毒实验表明抗EGFR siRNA显著抑制MCF-7细胞生长。实验结果表明经T7肽修饰的LPC纳米粒有望成为RNA干扰肿瘤治疗的递送载体。

实时定量PCR法绝对定量检测大鼠肝脏CYP3A1和CYP3A2 mRNA的诱导表达

李良, 李载权, 李汉青, 毕姗姗, 许娇娇, 李博, 周田彦^*, 卢炜^*

2011, 20(6): 597-603. DOI: 10.5246/jcps.2011.06.077

摘要 ( 947 )

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由CYP3A诱导作用引起的临床药物-药物间相互作用能同时降低CYP3A酶底物药物的体内暴露量和药理活性。CYP3A mRNA水平的增高常用于评价受试化合物对CYP3A酶的诱导作用。本实验建立并验证了一种绝对定量的实时PCR方法用于测定大鼠肝中CYP3A1和CYP3A2 mRNA的表达水平。设计的CYP3A1、CYP3A2和GAPDH (甘油醛-3-磷酸脱氢酶, 看家基因)引物具有很高的特异性。CYP3A1、CYP3A2和GAPDH在1-1×10⁶ attomol/μL浓度范围内, 循环阈值和对数浓度呈现良好的线性关系, 并且具有良好的实验组内和组间可重复性。该方法成功应用于考察大鼠腹腔注射给予100 mg/kg地塞米松后肝脏中CYP3A1和CYP3A2 mRNA诱导作用随时间的变化规律。总RNA中CYP3A1和CYP3A2 mRNA的基础水平分别为37.78 和252.31 attomol/μg。随后CYP3A1和CYP3A2 mRNA水平逐渐增加并分别在24小时和42小时达到最大诱导效应, 分别为基础水平的19倍和8倍。最终CYP3A1和CYP3A2 mRNA在地塞米松给药60小时后回落到各自的基础水平。

难溶性药物水飞蓟宾固体分散体的制备及评价

马燕^*, 李卫中, 古锦辉

2011, 20(6): 604-608. DOI: 10.5246/jcps.2011.06.078

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采用溶剂法制备水飞蓟宾的PVP K30 固体分散体以提高其溶解度和溶出速率; 通过平衡溶解度、溶出速率、DSC和FTIR等方法验证和定性分析制备的固体分散体。水飞蓟宾的固体分散体与原料药及物理混合物相比, 改善了药物的溶解度和溶出速率。DSC曲线显示水飞蓟宾的吸热峰消失, 表明水飞蓟宾以无定形物分散于载体材料中; FTIR的研究结果表明水飞蓟宾的羟基和PVP K30的羰基发生了反应。固体分散技术可应用于难溶性药物以改善其体外溶出及进一步的体内吸收。

白木香叶95%乙醇提取物在db/db糖尿病小鼠上的降糖作用

姜珊, 姜勇, 管又飞, 屠鹏飞^*, 汪科元, 陈金明

2011, 20(6): 609-614. DOI: 10.5246/jcps.2011.06.079

摘要 ( 1222 )

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白木香叶为中国广东省治疗糖尿病的民间药物, 关于其降糖作用和机制未见报道。本研究采用白木香叶95%乙醇提取物(AE), 灌胃给药于db/db 2型糖尿病小鼠, 4周之后发现AE高剂量组 (600 mg/kg) 具有降低db/db小鼠空腹血糖和糖化血红蛋白水平, 改善糖耐量的作用。作用机制研究表明, AE可能是通过激活腺苷酸活化蛋白激酶 (AMPK), 起到了改善胰岛素抵抗, 降低血糖的作用, 并且AE未表现出引起动物体重增加的副作用, 可能成为噻唑烷二酮之外的治疗肥胖相关糖尿病药物的新选择。

TM208与5-氟尿嘧啶联合应用对小鼠肝癌H22移植瘤的抗肿瘤作用及其机制研究

贾琳, 徐波, 郭维, 葛泽梅, 李润涛, 崔景荣^*

2011, 20(6): 615-626. DOI: 10.5246/jcps.2011.06.080

摘要 ( 1274 )

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4-甲基哌嗪-1-二硫代甲酸-(3-氰基-3,3-二苯基)丙酯盐酸盐 (TM208)是一种新合成的氨基二硫代甲酸酯类化合物, 具有良好的体内抗肿瘤作用, 且毒性较低。探讨TM208与临床已知抗癌药联用能否提高疗效并降低毒性, 可为TM208的临床试验提供依据。本实验通过小鼠肝癌H22移植瘤模型考察了TM208与顺铂 (DDP)、环磷酰胺 (CTX)、5-氟尿嘧啶 (5-Fu)分别联合用药的体内抗肿瘤作用及毒性。体内实验结果证实, 5-Fu (5 mg/kg/2d) 与TM208 (100 mg/kg/d) 联用后可显著增强对H22肿瘤的抑制作用 (P<0.01), 且几乎不增加毒性; 而DDP和CTX则不能。进一步研究表明, TM208与5-Fu联用可通过下调cyclin B1, cdc2, cdk7和上调p21, p53的表达引起H22实体瘤细胞发生G2/M周期阻滞。同时此联合用药方案也可下调cyclin D1, cyclin E的表达, 对cdk4, cdk2的表达则没有影响。Cdc2 mRNA的表达与其蛋白表达趋势一致, 而cyclin B1 mRNA表达在各组间没有差异。总之, TM208与5-Fu联用可提高抗肿瘤疗效, 毒性不变, 其抗肿瘤作用与细胞周期阻滞及其相关蛋白的表达变化有关。

Effect of the water extract of Macrosolen cochinchinensis (Lour.) Tiegh. leaves on 7,12-dimethylbenz [a] antracene induced female mice liver carcinogensis

Adam Hermawan, Retno Murwanti, Nina Artanti^*, Edy Meiyanto^*

2011, 20(6): 627-632. DOI: 10.5246/jcps.2011.06.081

摘要 ( 952 )

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Liver cancer is the third most common cause of death from cancer worldwide. Recently, natural products were used widely as an alternative therapy for liver cancer. Previous study reported Macrosolen cochnichinensis (Lour.) Tiegh. that grows in the host star fruit inhibited breast cancer cells growth in vitro. This study aims to observe the effect of water extract of M. cochinchinensis leaves (MCE) on Balb/c mice hepatocyte after initiation of 7,12-dimethylbenz [a] anthracene (DMBA) as a liver cancer model inducer. The experiment consisted of four mice groups, corn oil solvent control group, the DMBA dose 20 mg/kgBW p.o. ten times twice a week, DMBA+MCE dose 250 mg/kgBW, and DMBA+MCE 750 mg/kgBW. Extract which was dissolved into 0.5% CMC-Na was administered daily by the oral route 1 week before, during and terminated 1 week after the DMBA induction. At the end of the study, rat livers were collected and stained with Haematoxyllene and Eosin (H&E) method. Administration of MCE could not inhibit hepatic carcinogenesis in DMBA-induced female mice. There was no difference in liver tissue histopathology profile between the extract treatment group and DMBA control group.

中国药学(英文版) 2011年20卷1-6期索引

致谢

编辑部

2011, 20(6): 633-646.

摘要 ( 639 )

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《中国药学》(英文版) 参加“第七届中国科技期刊发展论坛”

编辑部

2011, 20(6): 647-647.

摘要 ( 581 )

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