GLP-1的N端修饰研究进展及其用于治疗II型糖尿病的应用前景

白晓辉, 牛有红, 熊德彩, 吴艳芬, 李云森

2015, 24(11): 701-711. DOI: 10.5246/jcps.2015.11.090

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胰高血糖素样肽-1(GLP-1)是一种人体内源性的肠促胰素, 具有极强的体内降血糖活性,但在血浆中易被二肽基肽酶IV(DPP-IV)迅速降解失活, 由于DPP-IV的酶切位点靠近GLP-1的N端, 因此对N端进行结构修饰, 可以延长GLP-1的体内降血糖活性。过去有关GLP-1的N端修饰研究中, 主要包括对His⁷、Ala⁸和Glu⁹的结构修饰以及一些其他的结构改造(包括GLP-1的缩短肽类似物、小分子受体激动剂等), 以期望在增强对DPP-IV酶降解耐受能力的同时, 保持较好的受体结合力与激动活性。至今为止, 用甘氨酸(Gly)或者α-氨基异丁酸(Aib)取代GLP-1的N端Ala⁸修饰策略已被用于II型糖尿病药物(Exenatide、Semaglutide、Albiglutide、Taspoglutide等)的临床研究中。本文具体描述已经报道的各类GLP-1的N端修饰研究工作进展, 并讨论其在II型糖尿病治疗药物研发中的应用前景。

包被交联PEI的拓孔介孔硅的制备与表征

孙璐, 刘瑜洁, 仰浈臻, 齐宪荣

2015, 24(11): 712-720. DOI: 10.5246/jcps.2015.11.091

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流行病学统计数据揭示了女性群体患癌频率高发的现状, 以及对于新的治疗策略的迫切需要。本研究合成了一种代表性的无机纳米材料的纳米粒——介孔二氧化硅纳米粒递送小干扰RNA, 并通过siRNA发挥基因沉默作用治疗乳腺癌。本研究对介孔二氧化硅纳米粒的合成的关键工序进行优化, 使得所制备的纳米粒具有所需的性质, 即通过拓孔来高载药量。装载siRNA进入介孔内后, 用交联聚乙烯亚胺包被在介孔硅的表面, 作为的孔的“保护帽”, 保护孔内的药物不被泄露。siRNA的载药量可达35 μg siRNA/mg MSNs。随后, MSN-siRNA/CrPEI作为药物递送系统在MCF-7细胞上进行体外水平的评价, 结果表明该载体具有微弱的毒性和易于摄取的特性, 摄取量比裸siRNA提高了420倍。MSN-siRNA/CrPEI可以成为siRNA的有效的递送策略, 可进一步进行抗肿瘤药效学的研究。

液相色谱串联质谱法测定家兔血浆中舒尼替尼含量方法的建立与验证

杨勇杰, 李佳林, 王欢, 覃小雅, 卢晓静, 张兰馨, 张悦, 顾梦洁, 范田园

2015, 24(11): 721-725. DOI: 10.5246/jcps.2015.11.092

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本研究建立和验证了测定家兔血浆中舒尼替尼含量的液相色谱串联质谱法(LC-MS/MS)。含舒尼替尼的血浆样品经乙腈沉淀蛋白质后, 用Zorbax Extended-C₁₈色谱柱(150 mm×4.6 mm, 5 μm)分离, 流动相为乙腈和0.05%甲酸水溶液(27:73, v/v), 流速为0.8 mL/min, 色谱柱柱温30 ^oC。液相流出液使用电喷雾离子源(ESI, 正离子模式), 质谱多反应监测模式检测, 检测离子: 舒尼替尼m/z 399.24→283.01; 内标(盐酸地尔硫卓): m/z 415.19→178.00。舒尼替尼在2–600 ng/mL范围内,线性关系良好, 最低定量限为2 ng/mL。该方法的专属性、准确度(相对误差范围为–5.0%~1.1%)、精密度(相对标准偏差范围为2.8%~9.5%)、基质效应以及提取回收率均符合要求。结果显示, 该方法为检测家兔血浆中舒尼替尼的含量提供了一种可靠的手段。

乙酰丙酮氧钒化合物诱导的活性氧生成在3T3L1脂肪细胞脂解和糖代谢过程中的调节作用

李逸, 刘竟成, 于游, 卞卫霞, 胡霞, 杨晓改

2015, 24(11): 726-733. DOI: 10.5246/jcps.2015.11.093

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本研究以分化的3T3L1 脂肪细胞为模型, 研究了具有抗糖尿病活性的钒化合物VO(acac)₂引起的活性氧物种水平升高在3T3L1脂肪细胞脂解和糖代谢过程中的调节作用。共聚焦荧光显微镜的结果显示, 在高糖刺激的3T3L1脂肪细胞中,VO(acac)₂可引起细胞的ROS水平升高; 利用NADPH氧化酶的两种特异性抑制剂可降低此化合物诱导产生的活性氧水平。同时, 蛋白免疫印迹的结果显示, ROS水平的下降也可相应降低钒化合物引起的AKT的活性以及脂代谢信号路径中的关键调控蛋白HSL以及perilipin的磷酸化水平; 也可引起葡萄糖转运调控相关的AS160和糖原合成有关的GSK3β的磷酸化水平的相应下降。这说明, 钒化合物引起的ROS水平的升高应可能作为一个代谢信号通过激活AKT信号通路而不是通过其直接作用，从而抑制脂解、促进葡萄糖转运和糖原合成。本研究将为钒化合物的进一步开发和应用提供理论依据。

钒化合物对非糖尿病和II型糖尿病小鼠的长期毒性和降糖效果研究

王子维, 王娜, 黄美玲, 杨晓达

2015, 24(11): 734-743. DOI: 10.5246/jcps.2015.11.094

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钒化合物作为抗糖尿病药物具有巨大的发展潜力。但是,钒化合物的毒性,尤其是在糖尿病的长期给药中对肾的副作用, 限制了其进一步的临床应用。本课题组此前合成了具有良好降血糖作用和低急性毒性的新型抗糖尿病钒化合物BSOV。为了推进BSOV应用和抗糖尿病钒化合物研究的进展, 我们以非糖尿病ICR小鼠和II型糖尿病db/db小鼠为对象并以BMOV为对照, 对BSOV的长期毒性和降糖效果进行了观察。实验结果确认了两种钒化合物在实验期间(6–7个月)都具有稳定的降糖效果。然而, 钒化合物的长期使用在ICR小鼠会轻度增强机体的氧化应激, 而在糖尿病小鼠则可能会诱发肾间质水肿, 这一作用伴随了明显的血清白蛋白偏低。通过饮食中补充抗氧化剂(维生素C和葡萄糖酸锌)能够消除小鼠的氧化应激现象, 但对于肾间质水肿则无明显改善作用。相对于BMOV, BSOV所导致的肾间质水肿发生率明显降低, 说明BSOV是向抗糖尿病钒化合物最终成功跨出的重要一步。

西尼地平与L-型钙离子通道阻滞剂对高血压患者肾脏功能影响的meta分析

叶晓春, 董志, 赵春景, 李頔, 钱妍

2015, 24(11): 744-753. DOI: 10.5246/jcps.2015.11.095

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本文综合评价西尼地平和L-型钙通道阻滞剂(L-型CCB)对高血压患者肾脏功能的影响。我们采用了检索Pubmed、Embase、Google Scholar、CNKI、Science Direct、Ebsco、Springer、Ovid、Cochrane Library、Medline、维普和万方等数据库建库至2014年9月有关西尼地平和L-型CCB对肾脏功能影响的临床随机对照试验(RCT)文献。按Jadad质量标准对纳入文献进行独立评价并交叉核对, 采用RevMan 5.3软件进行Meta分析。以血清肌酐值(SCr)、尿蛋白排泄量(UPE)、尿蛋白/肌酐比(UPCR)、估算的肾小球滤过率(eGFR)为指标, 以用药前后指标变化百分率均数差值(mean difference, MD)及其95%可信区间(95% CI)进行综合评价。发现共纳入10篇质量较高RCT文献, 采用随机效应或固定效应模型分析, 结果显示: 治疗后, 西尼地平组较L-型CCB组更明显降低UPE, 二者对UPE影响有显著区别(MD = –36.59, 95% CI: –70.85, –2.33),西尼地平组较L-型CCB组更明显降低UPCR, 二者对UPCR影响有显著区别(MD = –46.56, 95% CI: –88.50, –4.62); 而对SCr(MD = 0.01, 95% CI: –2.97, 2.98)及eGFR (MD = 1.56, 95% CI: –0.19, 3.31)的影响二组间无显著差异。由此可知, 与L-型CCB相比, 西尼地平更能有效减少尿蛋白的排泄, 延缓蛋白尿发展进程, 而对SCr及eGFR影响方面, 二组间无明显差异。

间断时间序列模型分析中国基本医疗保险药品目录调整对药物利用的影响

翁庚, 马莉莉, 刘伊, 管晓东, 史录文

2015, 24(11): 754-763. DOI: 10.5246/jcps.2015.11.096

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本文旨在中国医药卫生体制下, 探讨医疗保险药品目录调整对药物利用的影响。我们采用间断时间序列模型, 分析2009版医保药品目录调整前后相关药品使用情况的变化, 发现2009年医保药品目录调整前后, 调整药品综合使用金额及每万人使用金额变化如下: 1) 原甲类调整到乙类的药品分别下降了13.87%和16.37%, 原甲类调整到自费的药品分别下降了38.74%和48.03%; 2) 原乙类调整到甲类的药品分别上升了74.12%和94.52%, 原乙类调整到自费的药品分别下降了19.79%和14.52%; 3) 原自费调整到甲类的药品下降了31.77%和36.22%, 原自费调整到乙类的药品下降了12.42%和22.05%。经研究发现中国基本医疗保险药品目录调整总体降低了药品使用金额。

Determination of the heavy metal content of Entoban herbal medicinal product

Sadia Shakeel, Zeeshan Ahmed Sheikh, Khan Usmanghani, Somia Gul, Safila Naveed

2015, 24(11): 764-769. DOI: 10.5246/jcps.2015.11.097

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The levels of As, Cd, Pb and Hg were investigated in the medicinal herbal syrup Entoban, which is widely used in the management of non-specific diarrhea and acute intestinal infections of various etiologies. The ingredients in Entoban syrup include 6 potent herbal drugs: Aegle marmelose, Berberis aristata, Butea frondosa, Holarrhena antidysenterica, Myrtus communis, and Quercus infectoria. Entoban medicinal plant syrup was analyzed for As, Cd, Pb and Hg by flame atomic absorption spectroscopy (FAAS). Contents of heavy metals in the examined samples were in the range: As (0.074–10.0 ppm); Cd (0.020–0.3 ppm); Pb (0.00–10.0 ppm) and Hg (0.00–1.0 ppm). Results were compared with permissible limit acceptability intake (AHPA). According to determined amounts of heavy metals, the investigated Entoban syrup samples were validated and considered safe for human consumption.

灰色链霉菌对(-)-石杉碱甲的选择性羧基化

陈日道, 谢丹, 戴均贵

2015, 24(11): 770-772. DOI: 10.5246/jcps.2015.11.098

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利用灰色链霉菌(Streptomyces griseus CACC 200300)对(−)-石杉碱甲(1)进行放大生物转化获得了一个新的位置选择性羧基化产物(2)和两个已知羟基化产物, 经红外光谱、高分辨质谱以及核磁共振波谱分析, 新化合物的结构被鉴定为16-羧基石杉碱甲(2)。

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