代谢功能障碍相关脂肪性肝炎(MASH)在我国发病率高, 是肝硬化和肝癌的主要诱因, 严重威胁人类生命健康。具有抗炎、抗纤维化作用的重组蛋白和多肽类药物, 如relaxin (RLN)、IL-10等在临床前研究中具有治疗潜力, 但这些蛋白质疗法往往因清除速度快、稳定性不佳且缺乏靶向性而很难实现临床转化。此外, 细胞外基质(ECM)的过度沉积形成了药物递送的屏障, 大大影响药物的递送效率, 导致目前MASH的治疗严重受限。针对MASH病灶的药物递送困境, 2024年8月27日, 北京大学药学院天然药物及仿生药物全国重点实验室苗蕾研究员团队在Nature communications杂志发表了题为“RNA Nanotherapeutics with Fibrosis Overexpression and Retention for MASH Treatment” 的研究论文。文章首次提出了纤维化病灶高表达与长滞留(Fibrosis Overexpression and Retention, FORT)策略, 并实现了多种MASH模型的高效药物递送和治疗。在这一策略中, 我们首先构建了基于视黄酸ATRA的脂质纳米粒(LNP)以增强纤维化区域表达, 并探究了ATRA在LNP形成过程中重排并提升相关蛋白结合、增强膜融合以提升成纤维细胞的表达的机制。另一方面, 我们通过对治疗性蛋白的工程化, 构建了锚定于ECM的融合蛋白。通过mRNA LNP的静脉递送, 所表达的融合蛋白显著延长在纤维化病灶中滞留时间并减少系统毒性。这一策略在多个临床相关的MASH动物模型中展现良好的治疗效果, 对不适合直接注射蛋白的纤维化疾病具有良好的应用潜力。