靶向FAK的PROTACs的设计、合成及生物活性评价

王瑞峰, 赵昕, 侯宏保, 陈珂, 刘水华, 任茹月, 刘云峰, 章毅

2024, 33(9): 767-782. DOI: 10.5246/jcps.2024.09.057

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黏着斑激酶(FAK)是一种细胞内的酪氨酸激酶, 具有激酶依赖的催化功能和激酶非依赖的支架功能, 这两种功能在癌症的发生、发展、转移等过程中至关重要。目前的激酶抑制剂只能抑制其催化功能, 而蛋白靶向降解嵌合体(PROTACs)可以将FAK蛋白降解来同时阻断两种功能。本研究设计合成了一类以defactinib衍生物化合物12为FAK蛋白的配体, 来那度胺类似物为E3连接酶配体的新型PROTAC, 其结构经核磁共振氢谱(¹H NMR)、核磁共振碳谱(¹³C NMR)和高分辨质谱(HRMS)确证。其中, 优选化合物16b对A549细胞中的FAK蛋白具有较强的降解活性(DC₅₀ = 6.16 ± 1.13 nM), 显著抑制A549细胞的增殖和克隆形成。与defactinib相比, 16b显示出更强的抑制A549细胞迁移和侵袭活性。此外, 研究表明16b通过CRBN介导的泛素蛋白酶体系统将FAK蛋白降解。

乌灵菌粉通过减弱小鼠海马内质网应激缓解抑郁样行为

冯璐, 黄薇, 郑吉, 李冬梅, 王明洋, 刘俊雅, 范姝婕, 纪超, 杨楠, 刘雁勇

2024, 33(9): 783-794. DOI: 10.5246/jcps.2024.09.058

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: 内质网(endoplasmic reticulum, ER)应激反应在人类抑郁症病例和啮齿类动物抑郁样模型中均有报道。乌灵菌粉来源于珍贵真菌Xylaria Nigripes (Kl.) Sacc, 已有研究证明其在减轻抑郁症状方面的功效。本研究的目的是探讨乌灵菌粉的抗抑郁特性及其分子机制, 特别是对内质网应激的调节作用。社交挫败应激模型是通过将一只小鼠放入有敌对小鼠的陌生环境的笼子中, 每天持续5–10分钟, 维持10天。随后, 小鼠接受口服乌灵菌粉治疗2周。采用社会趋避实验评估抑郁样行为。通过蛋白质印迹分析和实时荧光定量PCR分析社交挫败引发的内质网应激相关的蛋白和基因表达。行为学测试表明, 乌灵菌粉改善了由于社交挫败应激导致的抑郁样行为, 显著降低了社交挫败应激引起的78-kDa GRP78和PDI水平的增加。此外乌灵菌粉还降低了IRE1α和sXBP1的蛋白和mRNA的表达水平。同时乌灵菌粉显著降低了P-eIF2α、ATF4和CHOP的水平, 提高了Bcl-2与Bax的比值。以上结果提示, 乌灵菌粉可通过抑制蛋白翻译合成, 减轻海马内质网应激, 抑制细胞凋亡, 从而改善小鼠抑郁样行为。

Del-1促进SERCA2表达抑制ER应激、炎症和神经细胞凋亡保护小鼠SCI

王浩, 陈康雪, 张雨焱, 蒋奎军, 孙中磊

2024, 33(9): 795-804. DOI: 10.5246/jcps.2024.09.059

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本文探索发育内皮细胞因子-1(Developmental endothelial locus-1, Del-1)对脊髓肌浆网内质网钙调蛋白2 (sarcoplasmic reticulum Ca²⁺ ATPase 2, SERCA2)的影响, 及其对脊髓损伤(spinal cord injury, SCI)的可能作用。48只小鼠随机均分为sham组、SCI组和SCI+CE组, 每组随机均分为两个亚组, Del处理亚组给予尾静脉注射Del-1 (1 μg/d)连续1周, 另一组注射等量生理盐水; 实验1周后处死小鼠, 取脊髓进行下一步处理。首先通过免疫印迹分析Del-1在脊髓中对SERCA2的作用; 然后通过免疫印迹和荧光TUNEL分析Del-1对小鼠SCI内质网应激、炎症和凋亡的作用; 最后通过免疫印迹和荧光TUNEL分析分析阻断SERCA2后Del-1对小鼠SCI内质网应激、炎症和凋亡的作用。结果表明Del-1处理增加了脊髓中SERCA2的表达(P < 0.01), 并且减弱了SCI诱导的ER应激、炎症和神经细胞凋亡(P < 0.01); 阻断SCI小鼠脊髓中SERCA2表达, 促进ER应激、炎症反应和神经细胞凋亡(P < 0.01), 但Del-1处理并不能减少阻断SERCA2对ER应激、炎症反应和神经细胞凋亡的影响(P > 0.05)。最终得出Del-1可以通过促进SERCA2表达降低脊髓损伤的ER应激、炎症反应和神经细胞凋亡。

基于网络药理学和分子对接探讨六味地黄丸治疗卵巢早衰的作用机制

尚平, 刘琳, 方毅

2024, 33(9): 805-818. DOI: 10.5246/jcps.2024.09.060

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卵巢早衰是妇科常见疾病, 严重影响患者的心身健康, 六味地黄丸是中药复方, 对卵巢早衰具有积极作用。然而六味地黄丸的作用机制尚不清楚。因此, 本研究旨在通过网络药理学和分子对接技术揭示六味地黄丸治疗卵巢早衰的可能分子机制。首先, 在TCMSP中筛选六味地黄丸的成分和靶点; 并通过Disgenet、TTD、Drugbank、GeneCards、OMIM、PharmGKB数据库检索POF相关靶点; 将两者通过R语言、Cytoscapes和STRING进行汇总分析, 筛选出中药靶基因与疾病相关基因并构建中药调控网络和PPI网络图, 通过Metascape数据库对数据进行GO和KEGG富集分析; 最后, 以核心基因的蛋白受体和对应活性成分配体进行分子对接。共筛选出六味地黄丸49个成分和189个(去重复后)预测靶点, 卵巢早衰靶点4524个(去重复后); 通过比对六味地黄丸和POF共同靶点, 筛选出163个潜在基因; 这些共同靶点涉及对化学物质反应、分子功能调节、信号受体结合等生物学过程; 生物学通路包括MAPK信号通路、IL-17信号通路、HIF-1信号通路等。分子对接结果显示六味地黄丸的核心基因与成分有较好的结合能。

基于网络药理学和化学计量学对中成药质量控制方法研究: 以活络散为例

朱美玲, 张基荣, 张秋荣, 林羽, 李小艳, 许文, 徐伟

2024, 33(9): 819-836. DOI: 10.5246/jcps.2024.09.061

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本文以活络散为例构建了一种网络药理学和化学计量学相结合的方法以找寻中成药的化学质量标志物。首先我们利用网络药理学对活络散复方中各药材的主要化学成分的作用靶点进行筛选, 结合《中国药典》下各药材指标性成分筛选出13个成分(绿原酸、香蒲新苷、异鼠李素-3-O-新橙皮苷、木犀草苷、三七皂苷R₁、人参皂苷Rg₁、黄芩苷、盐酸小檗碱、人参皂苷Rb₁、去氢木香内酯、薯蓣皂苷、欧前胡素、木香烃内酯), 建立活络散的“草药-化合物-靶点”, 其次基于网络药理学, 采用超高效液相色谱串联三重四极杆质谱法(UPLC-MS/MS)同时测定活络散复方中的13个成分的含量, Waters Cortecs C₁₈ (2.1 mm × 100 mm, 1.6 μm), 以乙腈(A)和0.1%甲酸水(B)为流动相, 梯度洗脱。最后将含量测定结果进行化学计量学分析, 包括聚类分析、主成分分析、正交偏最小二乘投影判别分析和箱型图分析来筛选质量标志物。13个成分在考察的浓度范围内呈良好的线性关系。经OPLS-DA和箱型图分析, 三七皂苷R₁、黄芩苷、薯蓣皂苷、绿原酸、欧前胡素、盐酸小檗碱是影响活络散复方的主要化学质量标志物。本研究构建的方法快速、灵敏、高效, 可为活络散的质量控制提供一种新的技术手段。

UHPLC-MS/MS联用测定芍药甘草汤的8种成分

蒋浩, 郭宇姝, 师超

2024, 33(9): 837-845. DOI: 10.5246/jcps.2024.09.062

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本研究采用超高效液相色谱-质谱联用技术(UHPLC-MS/MS)分析测定芍药甘草汤中8种药效成分, 旨在为该方提供准确、高效、适用的成分测定方法, 并为其临床应用提供参考。采用甲醇提取芍药甘草汤药效成分作为供试品溶液, 利用UHPLC-MS/MS技术对供试品进行分离检测分析。结果显示, 8种对照品线性关系良好, 供试品24 h内稳定, 芍药苷、芍药内酯苷、甘草査尔酮A、槲皮素、没食子酸、甘草苷、柚皮素、甘草酸含量分别为3.530 ± 0.124、0.139 ± 0.006、0.245 ± 0.008、0.779 ± 0.026、0.433 ± 0.021、0.388 ± 0.018、0.617 ± 0.013、0.081 ± 0.005 mg/mL。结果说明UHPLC-MS/MS分析效率高、适用范围广, 可反映芍药甘草汤化学成分特点。本研究建立了芍药甘草汤中8种药效成分的含量测定方法, 可应用于该方临床应用和质量控制研究。

丹参治疗病理性瘢痕的临床疗效: 系统评价与Meta分析

宋志红, 杨金姬, 张洪壮, 范文霞, 朱安琪, 李少杰, 付浩

2024, 33(9): 846-856. DOI: 10.5246/jcps.2024.09.063

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本研究旨在系统评价丹参治疗病理性瘢痕的临床治疗效果, 并为瘢痕药物治疗提供参考依据。通过计算机检索英文及中文数据库建库至2022年12月的文献, 检索词为Salvia miltiorrhiza、cryptotanshinone、tanshinone、tanshinone IIA、sodium-tanshinol、compound Salvia miltiorrhiza dripping pills、cicatrix、cicatrices、scar。筛选所有丹参治疗病理性瘢痕的临床随机对照研究, 与是否采用盲法或分配隐藏无关, 不限患者国籍、种族或年龄。纳入的文献通过软件(RevMan 5.4)进行数据分析, 其中, 数值变量使用标准均数差或加权均数差; 二分类变量使用比值比, 所有合并统计分析的数据均计算95%可信区间(95% CI), P < 0.05表示具有统计学意义。最终纳入6篇符合标准的相关文献, 共计778例患者。治疗显效率的结果为: OR = 3.83, 其95% CI = 2.65～5.54, 表明丹参治疗组的治疗显效率显著高于对照组。治疗总有效率的结果为: OR = 6.94, 其95% CI = 2.53～19.06, 表明丹参治疗组的治疗总有效率显著高于对照组。治疗3个月后瘢痕积分的结果为: MD = –0.96, 其95% CI = –2.29～0.36, 表明丹参治疗组治疗3个月后的瘢痕积分较对照组未显著改善。治疗6个月后瘢痕积分的结果为: MD = –1.37, 其95% CI = –2.44～–0.30, 表明丹参治疗组治疗6个月后的瘢痕积分较对照组显著改善。研究证实, 丹参治疗可显著改善临床瘢痕患者的治疗显效率及治疗总有效率, 对瘢痕患者具有良好的临床治疗效果。

北大刘涛/南开彭谦/地大娄筱叮团队在生物正交反应领域取得重要进展

北京大学药学院天然药物及仿生药物全国重点实验室

2024, 33(9): 857-859.

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生物正交反应是一类能够在生理条件下进行, 且不干扰正常生化代谢的连接反应。其极高的选择性(生物正交)且能连接两个反应物的性质使得该反应成为了生物研究中不可或缺的重要方法, 最终该反应也成为了2023年诺贝尔化学奖的主题之一。随着该概念以及第一个生物正交反应的提出, 越来越多的生物正交反应也在这二十多年间被陆续开发, 在这其中, 1,2,4,5-四嗪分子与反式环辛烯所发生的逆电子需求的Diels-Alder反应(iEDDA)由于其极快的反应速度脱颖而出, 是一类该领域中颠覆性的生物正交反应。然而, 由于生物体内广泛存在的亲核性分子, 能够与反式环辛烯发生极快生物正交反应的四嗪分子(例如单取代的四嗪分子)往往在生物体内不稳定, 甚至失去生物正交的能力。针对以上目前生物正交反应领域的瓶颈问题, 2024年8月20日, 北京大学药学院天然药物及仿生药物全国重点实验室刘涛团队在Journal of the American Chemical Society杂志发表了题为Computational-Guided Discovery of Diazole Monosubstituted Tetrazines as Optimal Bioorthogonal Tools的研究论文。文章利用量子化学计算的方法确定了四嗪分子取代基的关键位阻区域, 从而设计并合成出了一系列更小的基于五元二杂环的单取代四嗪分子, 从理论和实验层面上证明了其打破了存在于四嗪分子中的反应性/稳定性的限制)。利用这些开发的四嗪分子, 在细胞以及动物体内实现了极高效的生物正交反应。

北大张力勤团队联合杨振军/陕师大张志琪/协和药物所郭颖团队开发核酸适体功能化筛选和药物开发平台

北京大学药学院天然药物及仿生药物全国重点实验室

2024, 33(9): 860-863.

摘要 ( 13 )

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核酸适体是通过体外筛选获得的, 具有高亲和力、高选择性的寡核苷酸片段, 通常被用作检测探针和疾病治疗。研究者们为了将核酸适体转化为药物分子进行了许多努力, 但是能够阻断靶标相互作用的适体药物开发仍然面临着许多挑战。目前报道的功能适体的开发通常需要亲和适体的获取和功能筛选两步进行, 这不仅耗时, 而且亲和筛选可能缩小候选药物的范围。此外, 适体通常需要繁琐的后修饰来克服药代动力学限制, 这通常会影响适体与靶标的结合亲和力。针对以上功能核酸适体药物开发的瓶颈问题, 2024年8月21日, 北京大学药学院天然药物及仿生药物全国重点实验室张力勤研究员团队与合作者在Journal of the American Chemical Society杂志发表了题为 “Functional Aptamers In Vitro Evolution for Intranuclear Blockage of RNA-Protein Interaction”的研究论文。文章提出了一种新的功能核酸适体体外筛选平台(FAIVE), 该平台将亲和适体获取与功能筛选相结合, 并在此过程中引入化学多样性修饰。以HIV-1病毒细胞核内Tat蛋白和TAR RNA的RNA-蛋白相互作用为模型, 利用FAIVE平台开发了具有显著细胞内阻断相互作用的功能性核酸适体。该研究还探索了脂质纳米颗粒递送系统, 以提高细胞内递送效率, 将核酸适体靶向潜力扩展到更广泛的细胞质和细胞核内区域。

北京大学苗蕾团队开发病灶高表达与长滞留(FORT)策略用于代谢性肝病的治疗

北京大学药学院天然药物及仿生药物全国重点实验室

2024, 33(9): 864-870.

摘要 ( 13 )

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相关文章 | 计量指标

代谢功能障碍相关脂肪性肝炎(MASH)在我国发病率高, 是肝硬化和肝癌的主要诱因, 严重威胁人类生命健康。具有抗炎、抗纤维化作用的重组蛋白和多肽类药物, 如relaxin (RLN)、IL-10等在临床前研究中具有治疗潜力, 但这些蛋白质疗法往往因清除速度快、稳定性不佳且缺乏靶向性而很难实现临床转化。此外, 细胞外基质(ECM)的过度沉积形成了药物递送的屏障, 大大影响药物的递送效率, 导致目前MASH的治疗严重受限。针对MASH病灶的药物递送困境, 2024年8月27日, 北京大学药学院天然药物及仿生药物全国重点实验室苗蕾研究员团队在Nature communications杂志发表了题为“RNA Nanotherapeutics with Fibrosis Overexpression and Retention for MASH Treatment” 的研究论文。文章首次提出了纤维化病灶高表达与长滞留(Fibrosis Overexpression and Retention, FORT)策略, 并实现了多种MASH模型的高效药物递送和治疗。在这一策略中, 我们首先构建了基于视黄酸ATRA的脂质纳米粒(LNP)以增强纤维化区域表达, 并探究了ATRA在LNP形成过程中重排并提升相关蛋白结合、增强膜融合以提升成纤维细胞的表达的机制。另一方面, 我们通过对治疗性蛋白的工程化, 构建了锚定于ECM的融合蛋白。通过mRNA LNP的静脉递送, 所表达的融合蛋白显著延长在纤维化病灶中滞留时间并减少系统毒性。这一策略在多个临床相关的MASH动物模型中展现良好的治疗效果, 对不适合直接注射蛋白的纤维化疾病具有良好的应用潜力。

崔一民和向倩教授团队关于CDK4/6抑制剂研究取得新进展

北京大学药学院药事管理与临床药学系

2024, 33(9): 871-872.

摘要 ( 14 )

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相关文章 | 计量指标

2024年9月7日, 北京大学药学院药事管理与临床药学系崔一民和向倩教授团队在肿瘤治疗领域权威杂志Cancer Treatment Reviews在线发表了题为 “Abemaciclib increases the risk of venous thromboembolism in breast cancer: Integrate meta-analysis, pharmacovigilance database analysis, and in vitro validation”(阿贝西利增加乳腺癌静脉血栓栓塞的风险: 综合荟萃分析、药物警戒数据库分析和体外验证)的论文。本文采用循证学、真实世界研究数据全面分析多个细胞周期蛋白依赖性激酶4/6抑制剂(cyclin-dependent kinase 4/6 inhibitors, CDK4/6i)发生血栓不良事件的风险, 为临床药物选择提供依据; 通过体外实验首次证明发生血栓的机制是CDK4/6i促进血小板活化, 建议有血栓风险的乳腺癌患者谨慎使用CDK4/6i。

汪贻广团队发展调控纳米颗粒核心组分增强肿瘤成像效果的新策略

北京大学药学院天然药物及仿生药物全国重点实验室

2024, 33(9): 873-874.

摘要 ( 16 )

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相关文章 | 计量指标

2024年9月7日, 北京大学药学院天然药物及仿生药物全国重点实验室汪贻广教授在国际著名期刊Nature Communications在线刊登了最新研究成果“Tuning nanoparticle core composition drives orthogonal fluorescence amplification for enhanced tumour imaging” (通过调控纳米颗粒核心组分实现正交荧光信号放大以增强肿瘤成像)。

汤新景团队联合王倩博士发展基于miRNA的PROTAC策略靶向降解Lin28蛋白并用于乳腺癌的联合治疗

北京大学药学院天然药物及仿生药物全国重点实验室

2024, 33(9): 875-876.

摘要 ( 10 )

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相关文章 | 计量指标

2024年9月19日, 北京大学药学院天然药物及仿生药物全国重点实验室汤新景教授研究团队联合王倩博士在学术期刊Science Advances发表了最新研究成果“Development of miRNA-based PROTACs targeting Lin28 for breast cancer therapy”。

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