生物正交反应是一类能够在生理条件下进行, 且不干扰正常生化代谢的连接反应。其极高的选择性(生物正交)且能连接两个反应物的性质使得该反应成为了生物研究中不可或缺的重要方法, 最终该反应也成为了2023年诺贝尔化学奖的主题之一。随着该概念以及第一个生物正交反应的提出, 越来越多的生物正交反应也在这二十多年间被陆续开发, 在这其中, 1,2,4,5-四嗪分子与反式环辛烯所发生的逆电子需求的Diels-Alder反应(iEDDA)由于其极快的反应速度脱颖而出, 是一类该领域中颠覆性的生物正交反应。然而, 由于生物体内广泛存在的亲核性分子, 能够与反式环辛烯发生极快生物正交反应的四嗪分子(例如单取代的四嗪分子)往往在生物体内不稳定, 甚至失去生物正交的能力。针对以上目前生物正交反应领域的瓶颈问题, 2024年8月20日, 北京大学药学院天然药物及仿生药物全国重点实验室刘涛团队在Journal of the American Chemical Society杂志发表了题为Computational-Guided Discovery of Diazole Monosubstituted Tetrazines as Optimal Bioorthogonal Tools的研究论文。文章利用量子化学计算的方法确定了四嗪分子取代基的关键位阻区域, 从而设计并合成出了一系列更小的基于五元二杂环的单取代四嗪分子, 从理论和实验层面上证明了其打破了存在于四嗪分子中的反应性/稳定性的限制)。利用这些开发的四嗪分子, 在细胞以及动物体内实现了极高效的生物正交反应。