环状磷酰胺氮芥-喹唑啉偶联物的设计、合成及抗肿瘤活性

doi:10.5246/jcps.2017.10.082

中国药学(英文版) ›› 2017, Vol. 26 ›› Issue (10): 727-736.DOI: 10.5246/jcps.2017.10.082

环状磷酰胺氮芥-喹唑啉偶联物的设计、合成及抗肿瘤活性

陈加贝, 郑育奋, 孔维崎, 李鑫, 罗来春, 韩彦君, 林松文, 孙崎^*, 葛泽梅, 李润涛

北京大学医学部药学院化学生物学系; 天然药物及仿生药物国家重点实验室, 北京 100191

收稿日期:2017-08-05 修回日期:2017-09-22 出版日期:2017-10-31 发布日期:2017-09-28
通讯作者: Tel.: +86-010-82805955, E-mail: sunqi@bjmu.edu.cn
基金资助:
Ministry of Science and Technology of China (Grant No. 2012ZX09103101-042).

Design, synthesis and anti-tumor activities of cyclic phosphoramidate mustard-quinazoline conjugates

Jiabei Chen, Yufen Zheng, Weiqi Kong, Xin Li, Laichun Luo, Yanjun Han, Songwen Lin, Qi Sun^*, Zemei Ge, Runtao Li

State Key Laboratory of Natural and Biomimetic Drugs, Department of Chemical Biology, School of Pharmaceutical Sciences, Peking University Health Science Center, Beijing 100191, China

Received:2017-08-05 Revised:2017-09-22 Online:2017-10-31 Published:2017-09-28
Contact: Tel.: +86-010-82805955, E-mail: sunqi@bjmu.edu.cn
Supported by:
Ministry of Science and Technology of China (Grant No. 2012ZX09103101-042).

摘要/Abstract

摘要：

依据多靶点候选药物EMB-3, 作者设计了一系列环状磷酰胺氮芥-喹唑啉偶联物并对其肺癌和乳腺癌细胞株的抑制作用进行了评价。其中化合物6d活性最强, 对BT474乳腺癌细胞株的抑制活性达到了IC₅₀ = 0.6 μM, 是EMB-3活性的8倍。以化合物6d为分子探针对其作用靶点进行确认, 结果显示其对表皮生长因子受体-1和表皮生长因子受体-2的酶抑制活性分别为18 nM and 78 nM。初步体内药物代谢实验发现单剂量口服给药化合物6d (10 mg/kg), 大鼠的体内代谢半衰期为1.7小时, 比先导物EMB-3稳定。以上研究结果表明: 化合物6d是一个对乳腺癌肿瘤株BT474具有明显抑制活性的化合物, 值得进一步研究。

关键词: 磷酰胺氮芥偶联物, 抗肿瘤, 乳腺癌, 表皮生长因子受体-1/2

Abstract:

A series of new cyclic phosphoramidate mustard-quinazolineconjugates were designed and synthesized based on the drug candidate EMB-3, a multi-target-directed ligand against tumor cells, and their anti-tumor activities were evaluated on breast cancer and lung cancer cells. Compound 6d exhibited the best anti-tumor performance with IC₅₀ = 0.6 μM(8-fold of EMB-3) on BT474breast tumor cells. Compound 6d inhibited epidermal growth factor receptor (EGFR, biomarker for NSCLC) and human epidermal growth factor 2 (HER2, biomarker for breast cancer) with IC₅₀ of 18 nM and 78 nM, respectively. The preliminary pharmacokinetic study revealed that 6d was more stable than EMB-3 during the in vivo metabolism. A single dose per os (PO) administration of 6d in rat model (10 mg/kg) resulted in a moderate t_1/2of 1.7 h. These results indicated that compound 6d was a potential lead compound for the treatment of breast cancer.

Key words: Phosphoramidate mustard conjugate, Anti-tumor, Breast cancer, EGFR/HER2

中图分类号:

R916

Supporting:

陈加贝, 郑育奋, 孔维崎, 李鑫, 罗来春, 韩彦君, 林松文, 孙崎, 葛泽梅, 李润涛. 环状磷酰胺氮芥-喹唑啉偶联物的设计、合成及抗肿瘤活性[J]. 中国药学(英文版), 2017, 26(10): 727-736.

Jiabei Chen, Yufen Zheng, Weiqi Kong, Xin Li, Laichun Luo, Yanjun Han, Songwen Lin, Qi Sun, Zemei Ge, Runtao Li. Design, synthesis and anti-tumor activities of cyclic phosphoramidate mustard-quinazoline conjugates[J]. Journal of Chinese Pharmaceutical Sciences, 2017, 26(10): 727-736.

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Design, synthesis and anti-tumor activities of cyclic phosphoramidate mustard-quinazoline conjugates

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