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2018年 第27卷 第3期    刊出日期：2018-03-31

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【研究论文】

甲基异噁唑/异噻唑酰胺衍生物类BACE1抑制剂的设计, 合成和体外生物评价

吕鹏, 李灿, 牛彦, 李宏月, 周童亮, 许凤荣, 梁磊, 王超, 徐萍

2018, 27(3):  143-158.  DOI: 10.5246/jcps.2018.03.016

摘要 ( 223 )   HTML ( 3)   PDF (1495KB) ( 155 )  

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本文在先前的虚拟筛选发现的命中化合物B51(IC₅₀ =37.4 μM)的结构基础上,设计并合成了一系列新型甲基异噁唑/异噻唑衍生物类BACE1抑制剂。分子对接结果显示,将B51结构中的氰基嘧啶酮片段转化为甲基异恶唑/异噻唑,同时缩短连接氰基嘧啶酮环和酰胺键另一侧咪唑环之间的连接链长度,可以使分子与BACE1的S1'和S2'口袋的契合程度更好,从而提高活性。因此本文设计合成了20个甲基异噁唑/异噻唑类衍生物并对其抑制BACE1酶活性进行了初步构效关系研究。在这些化合物中,5t显示出比B51提高了近10倍的效力。SPR实验结果显示,其与BACE1结合动力学呈现“快结合,慢解离”的特征。所获得的活性甲基异噻唑类化合物分子量小,对正常细胞安全无毒,经PAMPA实验测试具有透过BBB的可能,可作为BACE1抑制剂类抗AD药物设计的新结构骨架。



新颖的2,6-二氯-3,5-二硝基甲苯衍生物的设计, 合成及抗肿瘤活性的评价

焦佳媛, 胡浩, 魏思源, 王婉秋, 林鹤, 柴宝山

2018, 27(3):  159-169.  DOI: 10.5246/jcps.2018.03.017

摘要 ( 228 )   HTML ( 0)   PDF (1315KB) ( 126 )  

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本文设计、合成了一系列结构新颖的2,6-二氯-3,5-二硝基甲苯衍生物, 并且评价了它们对五种细胞系(A431, HepG2, A549, HT-29和HEK-293)的活性。与顺铂相比, 大多数化合物对一种或多种细胞系表现出中等或者显著性的细胞毒性及高选择性。对其构效关系(SARs)初步的研究表明, 含有苯基(1-哌嗪基)甲酮基团的化合物, 特别是在苯环4位氯原子取代的化合物具有更高的活性。发现化合物4g是最有潜力的衍生物, 其对A431, Hep G2, A549, HT-29和HEK-293细胞的IC₅₀分别为1.04, 3.20, 6.93, 4.10和20.15 μmol/L, 其活性结果优于在临床上使用最广泛的化疗药物之一的阳性药顺铂。



小檗碱通过调节PPARγ启动子甲基化对缺血再灌注脑损伤的作用

庞雨浓, 梁英文, 王玉刚, 雷帆, 袁梽漪, 邢东明, 李俊, 杜力军

2018, 27(3):  170-182.  DOI: 10.5246/jcps.2018.03.018

摘要 ( 298 )   HTML ( 1)   PDF (3546KB) ( 112 )  

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脑缺血为高发的脑血管疾病, 且常给病人带来不可逆性伤害。作为传统的抗炎药物, 小檗碱(BBR)近年来显示出对脑缺血的防治作用, 但是其作用机制尚未完全清楚。为此, 我们从体内体外对其作用机制进行了研究。我们发现PPARγ是小檗碱的作用靶点之一: 小檗碱在缺血再灌损伤中可以上调PPARγ表达。抑制PPARγ可以减弱小檗碱对缺血再灌损伤神经细胞的保护作用。此外, 我们还发现脑缺血损伤过程中BBR可以降低DAN甲基化, 下调甲基化转移酶DNMT1和DNMT3a的表达。同时可以降低PPARγ启动区甲基化水平。上述结果提示, PPARγ是BBR的主要作用靶点之一。在脑缺血再灌注损伤中, BBR促进PPARγ表达的作用机制与其抑制启动子区的甲基化水平有关。



艾叶油对肺动脉高压大鼠的干预研究

应茵, 孙云峰, 李宏春, 羊波, 王晖, 吴青梅, 黄萍

2018, 27(3):  183-192.  DOI: 10.5246/jcps.2018.03.019

摘要 ( 288 )   HTML ( 1)   PDF (1957KB) ( 112 )  

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本研究建立野百合碱(MCT)诱导的肺动脉高压大鼠动物模型, 观察艾叶油对大鼠肺动脉高压的治疗作用。将80只SD大鼠随机分为正对照组、模型组、波生坦组(0.1 g/kg)和艾叶油组(0.1 g/kg)。造模给药30天后, 测定血流动力学参数、肺指数(LI)和右心肥厚指数(RVHI)。肺组织切片进行苏木素-伊红(HE)染色, 光镜下观察肺组织形态学改变。采用免疫组化法观察大鼠肺组织相关蛋白表达的变化。结果显示, 模型组大鼠肺动脉管壁明显增厚, 管腔明显狭窄, 管周有炎性细胞明显浸润, 且模型组大鼠右心肥厚指数(RVHI)及平均肺动脉压(mPAP)较正常对照组明显升高。艾叶油对肺动脉高压大鼠平均肺动脉压、平均右心室压、右心肥厚指数、肺指数和肺动脉的重构均有不同程度的改善; 大鼠的左心室加心室间隔重量(LV+S)显著降低。在机制研究中, 行野百合碱注射后, NF-κB p65、α-SMA的表达增加, 在相同时间段内模型组和药物治疗组差异有统计学意义, 表明艾叶油可以显著抑制两者的表达。研究表明艾叶油通过下调肺组织NF-κB p65、α-SMA的表达, 抑制肺血管的病变、缓解肺组织损伤、发挥抗肺动脉高压作用。     



高效液相色谱法定量测定美氟尼酮(吡非尼酮的新衍生物)的浓度及其在肝微粒体中的初始药代动力学研究

陈燕芬, 孙萌, 张世喜, 程泽能, 胡高云, 朱曲波

2018, 27(3):  193-200.  DOI: 10.5246/jcps.2018.03.020

摘要 ( 244 )   HTML ( 0)   PDF (1621KB) ( 114 )  

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In the present study, a simple and reliable HPLC-UV method was developed for the determination of mefunidone. The bioanalytical specific procedure involved extraction of mefunidone from a 500-µL hepatic microsomal system through protein precipitation by methanol. Chromatographic separation was achieved using an Agilent TC-C₁₈ column (4.6 mm×250 mm, 5 µm) with an isocratic mobile phase consisting of 10 mM ammonium formate (pH 2.9, later adjusted by using 10% formic acid)–acetonitrile (70:30, v/v) at a flow rate of 1.0 mL/min. The UV detection wavelength was set at 245 nm. Mefunidone and pirfenidone (PFD, internal standard, IS) were eluted at 6.0 and 9.7 min, separately, with the total running time of 12 min. According to US Food and Drug Administration bioanalytical guidelines, method validation was performed, and the results met the acceptance criteria in details. The calibration curve of mefunidone in liver microsomes was linear over the concentration range of 0.5–16 µg.mL^–1. Intra- and inter-run precisions of mefunidone were less than 9.0%, and the biases were within ±10.0%. After incubation of mefunidone in liver microsomes, this method was successfully applied to the pharmacokinetic study.   



高效液相色谱法分离测定恩替卡韦光学异构体

黄丹, 张道林, 王娜娜, 蒋心惠

2018, 27(3):  201-208.  DOI: 10.5246/jcps.2018.03.021

摘要 ( 254 )   HTML ( 1)   PDF (1575KB) ( 102 )  

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本文建立了一种简单有效的高效液相-紫外检测法测定分离恩替卡韦光学异构体。恩替卡韦化学结构中有3个手性原子,恩替卡韦有7个光学异构体,其中有6个非对映异构体, 1个对映异构体。在Symmetrix ODS-AQ C₁₈ (4.6 mm×250 mm, 5 µm) 色谱柱上实现了恩替卡韦与非对映异构体的分离,在Daicel CHIRALPAK AD (4.6 mm×250 mm, 10 µm)色谱柱上实现了恩替卡韦和对映异构体的分离。检测波长为254 nm。非对映异构体(非对映异构体-1,非对映异构体-2,非对映异构体-3)的检测限和定量限分别为0.0371, 0.0376, 0.0377 µg/mL和0.124, 0.125, 0.126 µg/mL。对映体的检测限和定量限分别为0.14和0.46 µg/mL。非对映异构体-1,非对映异构体-2,非对映异构体-3和对映异构体的精密度分别为0.36%, 0.44%, 1.04%和0.67%。对映异构体的回收率为98.4%–100.5%。该方法可用于控制恩替卡韦光学异构体的杂质限度。



【药事管理与临床药学专栏】

中国制药企业研发国际化的影响因素综合研究

林向红, 胡豪, 刘伊, 管晓东, 宋佳芳, 史录文

2018, 27(3):  209-214.  DOI: 10.5246/jcps.2018.03.022

摘要 ( 292 )   HTML ( 0)   PDF (1178KB) ( 121 )  

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中国制药企业研发国际化(Drug Product Internationalization, 简称DPI)可能受到多个企业层面因素的影响。然而, 现有的研究主要针对单一或少数几种因素进行分析, 而忽视了各项因素之间相关程度及对制药企业的综合影响。本研究旨在探究企业层面因素对选择DPI模式的中国制药企业的综合影响。采用t检验和卡方检验, 探讨有无DPI模式公司之间的差异。继而运用Logistic回归分析探讨16种企业层面影响因素变量对制药企业产生的综合影响。通过实证分析,本研究发现企业创新能力和知识吸收能力是影响医药企业发展和影响中国企业DPI模式选择的企业层面因素。同时, 高级管理团队的受教育程度也与制药公司的DPI模式选择有显著的正相关关系。本研究结果为制药企业选择DPI模式提供了理论和实证依据。研究表明, 中国制药企业的研发国际化水平仍处于初级阶段。从长远来看, 中国制药企业应加强研发国际化水平, 从而促进企业发展, 改变国际药品市场格局。