Newly developed drugs invented to treat tuberculosis in clinical trial

Mohammad Asif

2017, 26(1): 1-22. DOI: 10.5246/jcps.2017.01.001

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Tuberculosis (TB) is a leading cause of morbidity and mortality in more than one-third of the world population. Its impact on global health is a result of decades of neglect for such an important infectious disease, lack of resources for national TB control programs, poor case detection, and inadequate/inappropriate therapy in high-burden countries. The worldwide dissemination of multidrug (MDR) and extensively drug resistant (XDR) Mycobacterium tuberculosis poses a serious threat to human health due to inadequacy of long and cumbersome tuberculosis (TB) therapy. Treatment regimens consist of at least four drugs with different mechanisms of action. Several new molecules in clinical development hasencouraged the scientific community to discover new drug targets and new drug candidates. Therefore, new drugs are urgently needed to shorten and improve the treatment course in drug resistant TB, and to minimize the occurrence of new infections and death. Nowadays, various new investigational drugs, such as bedaquine (TMC207), nitroimidazoles (PA-824, OPC-67683), diamines (SQ109), oxazolidinones (Linezolid, PNU-100480 (Sutezolid), ADZ5847), pyrroles (LL3858) and fluoroquinolones (moxifloxacin and gatifloxacin), have entered clinical trials and are in progress to be developed for the treatment of MDR-TB. In this perspectivearticle, an overview of the new anti-TB drugs with different structures that are either being clinically used or in advanced stages clinical stages as well as of preclinical development are presented. This review provides snapshots of the efforts that are being made in the development of new drugs as lead anti-TB agents. Finally, it is crucial to improve the connection between research and development institutes, industries, drug control authorities, and international policy-making bodies to deliver efficacious therapies for patients who are suffering from TB.

核酸适配体AS1411的磷硫骨架烷基化修饰及其生物学性质研究

张光普, 邓家荔, 杨先桃, 朱月洁, 关注, 张礼和, 杨振军

2017, 26(1): 23-30. DOI: 10.5246/jcps.2017.01.002

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对寡核苷酸进行恰当的化学修饰可以提高其稳定性并增加其生物学活性。该研究探索了一种以PBS缓冲液(pH 7.4)及甲醇作为溶剂在温和条件下进行核酸磷硫骨架烷基化修饰从而引入烷基功能基团的高效绿色化学合成方法, 可以同时适用于硫代单核苷酸及寡核苷酸磷酸骨架硫代位点的烷基化修饰, 其综合产率为81%–91%。利用该方法设计合成烷基化修饰的核酸适配体AS1411s, 生物学评价发现1位磷硫(PS)烷基化修饰的AS1411可提高其与靶蛋白作用能力和血清稳定性，并表现出较强的K562和HL-60肿瘤细胞生长抑制作用。磷硫骨架烷基化修饰的核酸适配体AS1411s可以作为潜在的肿瘤检测剂与治疗药物进行更深入的研究。

新型吡啶酮类HIV-1双靶点(RT/IN)抑制剂的设计、合成及生物活性评估

杨全志, 盛涛, 樊宁宁, 郝亚萌, 曹源源, 郭莹, 张志丽, 田超, 刘俊义, 王孝伟

2017, 26(1): 31-44. DOI: 10.5246/jcps.2017.01.003

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本文以吡啶酮类逆转录酶抑制剂和二酮酸类(DKA)整合酶抑制剂为先导化合物，选取必要的药效团进行高度整合并对其进行合理优化，设计出的三个系列的HIV-1 RT/IN双靶点抑制剂。采用表面等离子共振(SPR)技术及酶联免疫吸附法对目标化合物分别进行了体外抗HIV-1 RT和IN的生物活性测定。实验结果表明，化合物A2对逆转录酶和整合酶都表现出较好的抑制活性，为深入研究该类化合物作为HIV-1双靶点抑制剂提供了相关信息。

高效液相色谱法测定大鼠血浆中新型抗纤维化药物美氟尼酮的浓度及其药物动力学研究

文周, 冀闪, 谢非凡, 胡高云, 程泽能

2017, 26(1): 45-52. DOI: 10.5246/jcps.2017.01.004

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作为吡非尼酮的类似物, 美氟尼酮在临床前研究中显示了良好的抗纤维化活性, 具有开发成为新型抗纤维化药物的潜力。本研究建立并验证了测定大鼠血浆中美氟尼酮浓度的高效液相色谱方法。该方法选择吡非尼酮作为内标, 采用甲醇沉淀蛋白制备血浆样本。色谱条件: Agilent ZORBAX SB-Aq柱(4.6 mm×250 mm, 5 μm), 流动相10 mM的甲酸铵(添加1.5‰的甲酸调节pH至3.0)–乙腈–甲醇(60:23:17, v/v/v), 流速为1.0 mL/min, 紫外检测波长为245 nm。美氟尼酮和吡非尼酮色谱峰的保留时间分别为5.5 min和7.8 min。美氟尼酮在0.1–20 μg/mL范围内具有良好的线性关系(r²= 0.9997)。本方法的批间和批内准确度偏差为–4.2%~6.5%, 批间和批内的精密度均小于8.6%。该方法成功应用于美氟尼酮的大鼠单剂量灌胃和单剂量尾静脉注射给药的药代动力学研究。灌胃给药和尾静脉注射美氟尼酮后, 药物在大鼠体内的消除半衰期分别为(3.41±0.81) h和(2.26±0.87) h, 其绝对生物利用度为79.1%。

通过促进poly A 和PABP蛋白结合抑制mRNA降解: 小檗碱作用的新机制

袁梽漪, 卢希, 雷帆, 胡珺, 王玉刚, 柴玉爽, 姜敬非, 李慧玉, 邢东明, 杜力军

2017, 26(1): 53-62. DOI: 10.5246/jcps.2017.01.005

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小檗碱(BBR)是一种天然小分子药物, 具有多种药理活性, 作用于多个靶点。我们在之前的研究中发现, 小檗碱具有稳定mRNA、避免其降解的活性, 并初步证实这与它和mRNA 3′ 端polyA尾部的结合有关, 然而其具体机制尚不清楚。本文首次报道了相关的机制研究。研究结果表明, 小檗碱结合于poly A、避免mRNA降解的这一过程需要PABP(poly A结合蛋白)参与。利用RNA-EMSA(RNA凝胶电泳迁移)、RIP(RNA免疫共沉淀)和荧光光谱等多项技术证明了小檗碱能够促进PABP与poly A的结合, 从而增强mRNA的稳定性。此外利用二维核磁共振技术揭示BBR与AMP结合的特异性。本文结论是小檗碱促进蛋白表达的机制与其作用于poly A、稳定mRNA, 从而促进蛋白翻译、上调蛋白表达相关。

α-酮酸对慢性肾脏病患者的附加作用: 一项随机对照试验的系统评价和meta分析

韩茹, 安雅晶, 赵荣生

2017, 26(1): 63-75. DOI: 10.5246/jcps.2017.01.006

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α-酮酸广泛应用于慢性肾脏病中, 但其有效性始终存在争议。本研究便旨在评价其有效性。首先我们检索PubMed, EMBASE, Cochrane Library、CENTRAL、CNKI和万方数据库, 检索时限均从建库至2016-5-31。纳入α-酮酸联合低蛋白饮食与低蛋白饮食对照的RCT, 由2位研究者独立筛选文献、提取资料并进行文献质量评价和纳入研究的偏倚风险评估, 采用Rev Man 5.3软件进行Meta分析和敏感性分析。据统计, 共纳入21篇RCT, 1448例研究对象, 其中单用低蛋白饮食治疗者722例, α-酮酸联合低蛋白饮食干预的患者726例。与低蛋白饮食组相比, α-酮酸联合低蛋白饮食能降低血清肌酐(95% CI, 0.46–0.96; P<0.00001), 总胆固醇(95% CI , 0.24–0.77; P = 0.02), 总甘油三酯(95% CI, 0.28–0.83; P = 0.02), 低密度脂蛋白(95% CI, 0.12–0.54; P = 0.31)并且增加高密度脂蛋白(95% CI, –1.73–0.07; P<0.00001); 此外, 还能降低血P^3– (95% CI, 0.90–1.26; P<0.00001) 以及血甲状旁腺激素水平(95% CI, 0.70–1.21; P = 0.007)。没有高血钙等其他药物不良反应或毒性事件被报道。但荟萃分析存在较大的异质性。低质量的证据表明α-酮酸可能具有附加的改善肾脏功能、调节脂质代谢和钙磷代谢的作用。但鉴于研究较大的异质性与处方α-酮酸的成本和患者依从性问题, α-酮酸在CKD管理中的地位仍需要大规模、高质量的随机对照研究进行证实。

《中国药学》(英文版) 投稿须知

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2017, 26(1): 76-85.

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