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2014, 23(1): 1-4.

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靶向电压门控KCNQ/M钾通道的调节剂对神经精神疾病的潜在治疗作用

卞希玲, 王克威*

2014, 23(1): 5-15. DOI: 10.5246/jcps.2014.01.001

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1980年David Brown博士首次发现了M型乙酰胆碱受体激动剂可以抑制一种钾通道电流, 并将其命名为M型钾电流(I_M); 十八年后科学家们克隆了导致新生儿癫痫的KCNQ2和KCNQ3突变基因, 并且证明KCNQ2和KCNQ3亚基异源组装介导M型钾通道电流。电压门控KCNQ2/3钾通道(亦称M通道)功能降低可导致神经元的过度兴奋, 诱发癫痫及慢性疼痛。因此, 研发激活KCNQ2/3通道功能的开放剂可用于治疗癫痫和疼痛等神经疾病。著名的KCNQ通道开放剂瑞替加滨retigabine(商品名Potiga)于2011年被美国食品与药品监督管理局批准治疗癫痫。我们最近参与研发了一类新型的KCNQ2/3特异性开放剂—吡唑并[1,5-a]嘧啶酮类化合物。在动物模型上, 该开放剂具有抗癫痫和镇痛的效果。最近的研究工作提示, KCNQ通道开放剂还对抑郁症、焦虑症和精神分裂症等动物模型有效, 而KCNQ通道抑制剂可以提高动物的学习与记忆能力。目前的研究进展提示, 电压门控KCNQ/M通道是治疗神经精神类疾病的靶点, 靶向该通道的调节剂对多种神经精神疾病具有潜在的治疗价值。

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王克威博士, 现任北京大学药学院分子与细胞药理学系教授、主任, 兼神经生物学教授, 北京大学麦戈文脑研究所首席研究员, 教育部长江学者、创新团队带头人。1988年毕业于北京大学医学部并获神经生理学博士学位。1988年至1993年在剑桥大学作为博士后从事离子通道的生物物理学和药理学研究。1993年至1997年, 在耶鲁大学生理系作为博士后及研究员, 从事离子通道的结构与生物物理功能方面的研究。1997年至2006年间, 在美国惠氏(Wyeth)制药公司神经科学研发部先后任高级和首席研究员并担任课题团队首席, 从事新药靶点鉴别、优化、先导化合物筛选以及治疗癫痫、疼痛和神经精神等疾病的创新药物研发。
王克威实验室长期以来从事离子通道的神经生物学功能与创新药物研发的应用研究, 获得了国家自然科学重点项目、面上项目基金、科技部863、973、重大新药创制基金以及教育部985基金的支持。在Neuron、Nature Neurosci、Nature和PNAS等杂志发表论文60余篇、专著章节3部, 获专利7份。

卞希玲博士, 北京大学药学院分子与细胞药理学系讲师, 研究方向为天然药物的离子通道靶点的鉴定及离子通道的神经生物学功能。2002年至2008年期间在中国科学院上海神经科学研究所, 北京生命科学研究所, 中国科学院生物物理研究所进行硕博连读学习, 师从李朝义院士和罗敏敏研究员。2008年获得中国科学院生物物理研究所博士学位后, 进入北京大学医学部, 在王克威实验室从事研究工作。先后承担基金三项, “国家自然基金(青年基金)”, “北京市青年英才计划”, 北京大学医学部新教师启动基金。以第一作者/共同第一作者的身份在《自然-通讯》等杂志发表SCI研究论文4篇。曾被评选为北京大学医学部优秀教师。

环磷酰胺衍生物SLXM-2对小鼠肝癌H22细胞的DNA损伤作用

楚明明, 袁霞, 贾璇, 孙婷, 郭维, 蒋晓, 刘敬弢, 李润涛, 崔景荣

2014, 23(1): 16-21. DOI: 10.5246/jcps.2014.01.002

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化合物SLXM-2是一种环磷酰胺衍生物, 前期研究已经证实其具有良好的肿瘤抑制作用, 并具有较低的毒副作用。但是其作用机制尤其是对细胞DNA的损伤作用仍不清楚。本研究旨在评价SLXM-2对肝癌H₂₂腹水小鼠的生命延长作用与DNA损伤的关系, 并探讨可能的分子机制。实验结果证实, SLXM-2能够显著提高肝癌H₂₂腹水小鼠的生命延长率 (P<0.05)。进一步实验表明, SLXM-2能够造成肝癌H₂₂细胞DNA损伤, 显著上调γH2AX (Ser139), p-Chk1 (Ser296), p-Chk2 (Thr68), p-p53 (Ser15), p-p53 (Ser20)和p21的蛋白表达, 并显著下调p-ATR (Ser428)和p-ATM (Ser1981)的表达 (P<0.05)。总之, SLXM-2对肝癌H₂₂细胞具有显著的抑制作用, 分子机制与其能够造成肿瘤细胞DNA损伤有关。

rAcAP5高表达工程菌株的筛选、多肽的制备、纯化及对栓塞性脑缺血的溶栓作用

朱亚楠, 朱元军, 卜琦鑫, 刘晓岩, 王银叶*

2014, 23(1): 22-27. DOI: 10.5246/jcps.2014.01.003

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犬钩虫抗凝肽5 (AcAP5) 是一种具有抗凝活性的多肽。本实验室发现重组AcAP5 (rAcAP5) 具有TAFIa抑制活性, 并在体内、体外实验中均具有溶栓活性。本研究拟筛选rAcAP5高表达菌株, 并用大鼠栓塞性MCAO模型来评价rAcAP5的溶栓作用。根据大肠杆菌偏爱密码子对编码AcAP5的目的基因进行了优化; 用具有不同特点的6种表达质粒和11种大肠杆菌菌株构建了66种重组菌株, 从中选出rAcAP5可溶性表达量最高的菌株; 采用阴离子交换色谱和阳离子交换色谱来纯化目的蛋白; 用高效液相色谱法测定纯化过的rAcAP5的纯度; 通过飞行质谱测定所表达的rAcAP5的分子量; 用大鼠栓塞性大脑中动脉阻塞 (MCAO) 模型评价溶栓作用。rAcAP5表达量最高的菌株是C2566H/pTYB1-rAcAP5, 经过两步离子交换层析纯化之后, 纯度达到90%, 纯蛋白产量为28 mg/L。激光多普勒血流仪测定rCBF评价溶栓效果, 给生理盐水 (溶媒)后rCBF无明显变化, 而给予rAcAP5 (50–200 µg/kg, i.v.) 后, rCBF显著增加, 剂量有依赖性, 表明rAcAP5具有明显的溶栓作用。综上所述, 我们筛选到rAcAP5的高表达菌株, 表达、纯化并鉴定了该多肽, 发现它在栓塞性MCAO模型上有明显的溶栓作用, 提示它有可能作为溶栓剂或辅助溶栓剂应用。

唐草片对洛匹那韦在大鼠体内药代动力学的影响

姚亚敏*, 沐俊, 孙骥, 尹林, 陈军, 卢洪洲, 张丽军

2014, 23(1): 28-32. DOI: 10.5246/jcps.2014.01.004

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本研究利用大鼠模型探索抗艾滋病辅助治疗中成药唐草片对抗病毒药洛匹那韦药代动力学的影响。大鼠随机分为洛匹那韦组(36 mg/kg)和唐草片联用洛匹那韦组(LPV: 36 mg/kg, Tang herb: 864 mg/kg), 灌胃给药, 高效液相色谱法测定给药前后0, 0.5, 1, 2, 4, 8, 10, 12, 14, 16, 22小时的血药浓度, 计算药动学参数。结果显示: 唐草片与洛匹那韦合并用药后, 洛匹那韦的峰浓度C_max和曲线下峰面积AUC显著提高(P<0.05)、半衰期t_1/2z和达峰时间T_max延长(P>0.05)。本研究提示唐草片可延迟洛匹那韦的吸收、推迟达峰时间、提高生物利用度, 具体作用机制需要深入研究, 临床用药需要考虑相互作用。

20-羟基蜕皮甾酮对H2O2诱导SH-SY5Y细胞损伤的保护作用

司霞, 马卓, 陈月, 黄琳, 冯婉玉*

2014, 23(1): 33-38. DOI: 10.5246/jcps.2014.01.005

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本文旨在研究一种类固醇激素即20-羟基蜕皮甾酮对H₂O₂诱导的SH-SY5Y细胞损伤的保护作用及其作用机制。预孵育20-羟基蜕皮甾酮可以明显提高H₂O₂诱导的SH-SY5Y细胞的生存率, 减少乳酸脱氢酶(LDH)漏出率, 抑制脂质过氧化水平(MDA)升高, 提高超氧化物歧化酶(SOD)活性。此外, 20-羟基蜕皮甾酮可以通过降低Bax/Bcl-2的比值, 延缓caspase-3的活化来抑制H₂O₂诱导的细胞凋亡。本研究表明20-羟基蜕皮甾酮对H₂O₂诱导的SH-SY5Y细胞具有保护作用, 有可能用于由氧化应激和凋亡导致的神经退行性疾病的治疗。

叔丁基对苯二酚上调Nrf2调控的基因表达并减轻环磷酰胺导致的小鼠血液毒性

阙琳玲, 王欣竹, 钱鹏展, 曹宝山, 王夔, 余四旺*

2014, 23(1): 39-45. DOI: 10.5246/jcps.2014.01.006

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血液毒性 (或称骨髓抑制)是癌症化疗最常见的剂量限制毒副作用, 而转录因子Nrf2控制着包括骨髓在内的许多组织对化学刺激的敏感性。本文研究了叔丁基对苯二酚(tBHQ)对小鼠外周血细胞中Nrf2调控的基因表达和环磷酰胺 (CTX)导致的血液毒性的影响。CTX处理导致了小鼠外周血有核细胞的凋亡和白细胞减少, 伴随着骨髓造血细胞的动员。tBHQ处理则可以在体外和体内激活RAW264.7小鼠巨噬细胞和外周血细胞中Nrf2信号和下游基因如血红素氧化酶1和谷胺酸半胱氨酸连接酶催化亚基等的表达; 同时, tBHQ预处理可以减轻CTX导致的小鼠外周血有核细胞的凋亡和白细胞减少, 说明Nrf2可能在减轻CTX血液毒性中发挥作用。本文的研究有助于加深对化疗所致血液毒性的了解, 并提示Nrf2可能作为减轻化疗毒副作用的化疗保护剂的药物靶标。

CLA-PTX对黑色素瘤B16-F10的体内外抗肿瘤作用

李捷思, 杨科, 柯曦宇, 杜若, 张烜*, 张强

2014, 23(1): 46-53. DOI: 10.5246/jcps.2014.01.007

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本研究旨在探索CLA-PTX对黑色素瘤B16-F10细胞的体内外抗肿瘤作用。选择鼠源B16-F10细胞系作为研究模型。研究CLA-PTX体外细胞毒, 细胞凋亡, 细胞周期作用, 以及CLA-PTX体外细胞摄取作用。用荷瘤C57BL6/N小鼠研究CLA-PTX的体内抗肿瘤作用。体外细胞毒研究结果表明: CLA-PTX的IC₅₀为(4.25±0.43) µM, 优于紫杉醇(6.70±0.80) µM (P<0.01)。与空白组和紫杉醇组相比, CLA-PTX可使细胞总凋亡比例增加(P<0.01)。与空白对照组相比, CLA-PTX将细胞周期阻滞于S期, 而紫杉醇则使细胞在G₂-M期蓄积。CLA-PTX的细胞摄取量显著高于紫杉醇(P<0.01)。体内抗肿瘤药效显示, CLA-PTX抗肿瘤活性显著高于空白对照组和紫杉醇组(P<0.01或P<0.05)。上述结果表明, CLA-PTX对B16-F10细胞有显著体内外抗肿瘤作用。

活性氧族介导乙烷硒啉在A549细胞中诱导的快速凋亡

熊堃, 徐伟, 曾慧慧*

2014, 23(1): 54-59. DOI: 10.5246/jcps.2014.01.008

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硫氧还蛋白还原酶 (TrxR) 是哺乳动物细胞内负责清除过量活性氧族 (ROS)的重要酶类。本研究的目的是探究ROS在TrxR抑制剂乙烷硒啉抗肿瘤机制中的作用。在人肺癌细胞A549中, 乙烷硒啉迅速诱导ROS含量上升和线粒体膜电位下降, 并导致细胞死亡。ROS清除剂N-乙酰半胱氨酸的预孵育可以显著抵抗这三种现象。AnnexinV-PI法和Western blot的结果表明乙烷硒啉激活了内源性凋亡通路。线粒体通透性转变孔道抑制剂环孢菌素A可以抑制乙烷硒啉诱发的细胞色素c释放和细胞死亡, 而同时一些Bcl-2家族蛋白含量却没有明显变化。这些结果说明ROS可能部分地通过增加线粒体通透性, 释放包括线粒体内的促凋亡因子来介导乙烷硒啉诱发的快速凋亡。首次报道了ROS可能在乙烷硒啉抗肿瘤机制, 特别是其早期过程中有重要作用。

《中国药学》（英文版）投稿须知

中国药学英文版编辑部

2014, 23(1): 60-67.

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《中国药学》(英文版)参加首届全国药学科技知识传播创新发展高峰论坛

中国药学英文编辑部

2014, 23(1): 68-68.

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2013年11月17–18日,首届全国药学科技知识传播创新发展高峰论坛在上海成功举办。本届高峰论坛由中国药学会主办, 中国医药工业信息中心、《中国医药工业杂志》和《世界临床药物》承办。此次论坛有来自药学专业期刊、报纸和出版社及各种新媒体专业人员近人参加,国家食品药品监督管理局副局长、中国药学会副理事长边振甲、中国科协学会学术部副部长刘兴平等领导应邀出席会议,中国药学会陈兵副秘书长主持此次论坛。会上正式发布了学会主办的期刊《药学学报B》获新创刊资助、《中国天然产物》和《中国药学》(英文版)获得由中国科协等六部委共同实施的“中国科技期刊国际影响力提升计划”项目资助的消息。《中国药学》(英文版)编辑部主任黄河清副教授参加了此次论坛,并就《中国药学》(英文版)的办刊经验做了题为“仰望星空脚踏实地”的精彩报告。100

本届论坛还颁发了“中国药学会主办期刊优秀论文奖”。药学会优秀论文评奖活动参照中国科协期刊优秀学术论文评选表彰开展,评选标准按照《中国科协期刊优秀学术论文评选表彰办法》(试行)执行。旨在激励广大药学科技人员自主创新,倡导和鼓励我国科技工作者将高水平的学术论文发表在国内学术期刊,吸引国内外优秀作者投稿,提高我国药学科技期刊的学术质量和水平。本次优秀论文评选活动自2013年5月开始,遵循公开、公平、公正的原则,重点从学术水平和编校质量两方面进行评比。各编辑部推荐各自期刊已刊发的优秀论文5篇,经药学会组织学科专家、编辑专家评分及综合评审三级评选和公示,最终评选出获奖优秀论文,并颁发证书对作者及编辑予以表彰。药学会3种英文期刊共有7篇论文获奖,其中《中国药学》(英文版)有3篇获奖。

第二届中国医药发展论坛暨药品质量与市场准入研讨会召开

北京大学药学院药事管理与临床药学系

2014, 23(1): 69-70.

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2013年12月27日,北京大学医药管理国际研究中心和北京大学医药研究发展中心联合主办的第二届中国医药发展论坛暨药品质量与市场准入研讨会在北京大学医学部逸夫楼报告厅隆重召开。原国家食品药品监督管理局局长邵明立,北京大学常务副校长、医学部常务副主任柯杨,相关政府部门管理人员、高校专家学者、医院药房临床药师,以及医学部领导、药学院负责人和研究中心的专家教授出席论坛。

柯杨教授首先代表学校发表讲话。她指出,药品质量与市场准入这一选题和我国当前医药卫生体制改革、医疗模式改变具有深刻的联系,专家学者们专业力量的注入,将成为整个药品安全改革中的重要力量。她强调,药品质量源于设计的理念决定了药品安全涉及众多环节,越来越多的实践证明学科交叉、自然科学和社会科学结合才能真正的解决医疗问题、医疗体制问题和人类健康问题。她希望将论坛坚持办好、办长久。邵明立代表中心学术顾问讲话。他肯定了研究中心多年来秉承确保公众用药安全、有效、合理,推动医药产业健康发展的宗旨做出的努力和发挥的功效,感谢北京大学、医学部等各方面对研究中心的支持。他强调,党的十八届三中全会首次把药品安全纳入公共安全体系建设,这是对“药学人”提出的更高要求。他期望药品安全领域专家针对重大理念的发展,能够取得更多更好的成果。
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