The research teams of Prof. Haiyan Xie and Prof. Weidong Nie proposed a new strategy to induce the concurrent tertiary lymphoid structure de novo neogenesis by activating intratumoral antigen-presenting cells
2025年2月21日, 北京大学药学院天然药物及仿生药物全国重点实验室谢海燕团队与合作者在Science Advances杂志刊登了通过诱导三级淋巴结从头生成提高肿瘤免疫治疗效果的最新研究成果“Intratumoral antigen-presenting cell activation by a nanovesicle for the concurrent tertiary lymphoid structure de novo neogenesis”(纳米囊泡激活瘤内抗原呈递细胞诱发三级淋巴样结构从头生成) 。
尽管肿瘤免疫治疗取得了巨大成功, 但迄今为止只有少数患者受益。重要的原因是机体的免疫响应低, 而免疫抑制机制复杂多变。肿瘤微环境(TME)中的三级淋巴结构(TLS)不仅能原位诱导适应性免疫响应, 还能显著改善免疫抑制性TME。因此, TLS的数量通常与免疫治疗的效果密切相关。但是, 由于瘤内免疫细胞稀少, TLS很难在肿瘤中自然生成。因此, 诱导TLS形成是提高抗免疫治疗效果的重要措施。然而, TLS的形成是多因素共同作用的系统演变过程, 已有针对某一步骤或因素的策略都难以诱导TLS的高效生成; 而且, 即使形成了TLS, 如果没有原位抗原释放和提呈过程的协同, 也难以产生高效适应性免疫应答。因此, 迫切需要开发新的策略, 高效诱导TLS新生, 同时促使适应性免疫响应的发生, 以显著提高免疫治疗效果。
作者发现活化的抗原呈递细胞(APCs), 包括M1巨噬细胞和成熟的树突状细胞(mDCs), 表达大量的LTα和TNFα, 可以启动TLS新生。受此启发, 他们将STING激动剂ADU-S100 (ADU-S)加载到M1细胞来源的细胞外囊泡(M1 EVs)中, 构建仿生纳米系统。所制备的ADU-S@M1达到肿瘤组织中之后, 通过激活STAT1和STING通路, 促进肿瘤相关巨噬细胞(TAM)从M2型极化为M1型, 同时诱导DCs成熟, 产生大量活化APCs的同时逆转免疫抑制性TME。活化的APCs一方面产生抗血管生成素, 促使血管和淋巴正常化, 为淋巴细胞的募集扫清道路; 另一方面, 作为淋巴组织诱导细胞(LTi), 持续分泌LTα和TNFα, 诱导肿瘤基质细胞(LTo)产生淋巴趋化因子, 募集大量淋巴细胞到肿瘤组织, 诱导TLS的从头生成。同时, M1细胞有效杀死肿瘤, 导致大量抗原的原位释放, 进而被活化的APCs捕获并就近递送到TLS, 诱发高效的肿瘤特异性适应性免疫响应, 可有效抑制肿瘤的生长, 且在免疫抑制性冷肿瘤中也取得了理想的效果。
北京大学药学院谢海燕教授、北京理工大学聂伟东副教授为本文的通讯作者。该研究获得国家自然科学杰出青年基金、国家自然科学重大项目等项目的支持。
论文链接: https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.adr1299
北京大学药学院 天然药物及仿生药物全国重点实验室 供稿
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