汪贻广/陈斌龙团队开发一种溶酶体-线粒体级联靶向纳米策略高效调控肿瘤焦亡
2024年12月5日, 北京大学药学院天然药物及仿生药物全国重点实验室汪贻广教授团队在国际知名学术期刊Journal of the American Chemical Society上发表了题为“Lysosome-Mitochondria Cascade Targeting Nanoparticle Drives Robust Pyroptosis for Cancer Immunotherapy”的研究工作。
与传统药物递送相比, 靶向递送在临床药物治疗中具有更低的毒性和更大的治疗窗口。在过去的几十年里, 研究者们更加重视将药物特异性递送到器官、组织或特定细胞中, 尽管这些策略提高了药物的靶组织蓄积和靶细胞内化, 但不受控制的胞内过程会导致药物被胞质稀释、胞内靶点利用率降低。现有的亚细胞靶向技术难以实现高效的体内应用, 它们往往受限于小分子在体内的快速清除和广泛分布, 抑或受限于纳米载体被细胞内吞后的低内体逃逸效率, 以上种种因素都阻碍了亚细胞靶向递送在体内的应用。
针对以上瓶颈问题, 北京大学药学院汪贻广教授团队开发了一种模块化的酸/酶双门控纳米技术平台TAEN, 通过分级响应和多次靶向过程, 不仅在血液循环过程中稳定载药、在肿瘤部位中选择性蓄积, 还在亚细胞水平实现了以溶酶体为出发点、进一步将药物递送至线粒体的高效级联递送。
TAENmi被肿瘤细胞内化后, 可以先后对内吞细胞器中的酸性和酶条件做出响应, 导致线粒体靶向光敏剂药物以时间依赖的方式从纳米载体中释放。药物从载体分离后, 其膜通透性大大提升, 使其无需依赖内体逃逸过程, 通过被动扩散即可高效富集于靶细胞器中。
利用这种纳米技术, 团队发现线粒体靶向的活性氧(ROS)应激诱导gasdermin-E(GSDME)切割并引发肿瘤细胞的焦亡, 将肿瘤杀伤效率提高了30-50倍, 并伴随着抗肿瘤免疫反应的激活。
综上所述, 这项研究不仅提出了一种新的亚细胞靶向药物递送策略, 还为细胞生物学和纳米生物学的进一步研究提供了有价值的工具。此外, 这项研究进一步拓宽了pH超敏感纳米技术(UPS)在亚细胞靶向递送中的应用, 具有深入开发和探索的潜力。
北京大学药学院汪贻广教授和陈斌龙副研究员为本篇论文的共同通讯作者。北京大学药学院2022级博士研究生刘建雄、北京大学第一医院助理研究员鄢月为论文的共同第一作者。该工作得到科技部重点研发计划和国家自然科学基金等项目资助。
论文链接: https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.4c12264
北京大学药学院 天然药物及仿生药物全国重点实验室 供稿
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